INVERSÃO DE PAPÉIS, RNAs AUTO-CORRETORES

A construção de uma proteína é muito parecida com um jogo de telefone sem fio: informação é passada ao longo de um mensageiro para outro, criando o potencial de erros a cada passo do caminho. Há, máquinas enzimáticas especializadas que revisam cada passo, garantindo que as instruções codificadas no nosso DNA sejam fielmente traduzidas em proteínas. Cientistas do Laboratório Cold Spring Harbor (CSHL) descobriram um novo mecanismo de controle de qualidade ao longo deste caminho, uma inversão de papéis notável, a revisão não é feita por uma enzima. Em vez disso, um dos próprios mensageiros tem um mecanismo integrado para evitar erros ao longo do caminho.

Uma fotografia molecular da enzima CCA-acrescentando em complexo com um RNA revela uma notável, novo mecanismo de revisão. Em geral, máquinas enzimáticos são responsáveis pela capina e corrigir os erros. Mas uma equipe de cientistas do MIT CSHL e descobriu que a enzima CCA-adicionando (mostrado aqui no azul, verde e roxo) não editar em tudo. Em vez disso, o ARN (cor de laranja) tem um mecanismo interno que lhe permite corrigir em si. Crédito: Cortesia da imagem do Laboratório Cold Spring Harbor

Uma fotografia molecular da enzima adicionadora-CCA em complexo com um RNA revela um notável novo mecanismo de revisão. Em geral, máquinas enzimáticas são responsáveis pela edição e corrigir dos erros. Mas uma equipe de cientistas do MIT e CSHL descobriu que a enzima adicionadora-CCA (mostrada nas cores azul, verde e roxo) não edita tudo. Em vez disso, o RN A(cor de laranja) tem um mecanismo interno que lhe permite corrigir em si.
Crédito: Cortesia da imagem do Laboratório Cold Spring Harbor

Os blocos de construção das proteínas são transportados por moléculas conhecidas como RNAs de transferência ou RNA transportador (tRNAs). RNAt trabalham com outra maquinaria celular para assegurar que os blocos de construção – aminoácidos – são dispostos na ordem apropriada. Mas antes de um bloco de construção poder ser carregado por uma molécula de RNAt, uma sequência química de três partes que os cientistas chamam “CCA” deve ser adicionada ao RNAt. As letras são adicionadas por uma máquina apropriadamente chamada de enzima adicionadora-CCA, e marcam o RNAt como uma molécula totalmente funcional.

Se um RNAt é mutante, a enzima adicionadora-CCA duplica a sua mensagem. As letras agora passam a ser lida como “CCACCA”, sinalizando que o RNAt é falho. A célula degrada rapidamente o RNAt aberrante, impedindo a mensagem de falhar de propagação.

Mas como é que a enzima adicionadora-CCA distingui entre RNAt normais e mutantes?

Professor CSHL e do Instituto Médico Howard Hughes Investigator Leemor Joshua-Tor liderou uma equipe de pesquisadores para investigar como a enzima adicionadora-CCA faz essa distinção. “Nós usamos a cristalografia de raios-X – um tipo de fotografia molecular – para observar a enzima trabalhando, e ficamos surpresos ao descobrir que a enzima não discrimina tudo”, explica Joshua-Tor. “Na verdade, é o RNA que é responsável pela revisão em si.”

A equipe usou duas moléculas semelhantes a RNAt, chamada de RNAs-não-codificantes, para estudar o mecanismo de correção de erros. Em trabalhos anteriores, Jeremy Wilusz, PhD, um formando da CSHL, Watson Escola de Ciências Biológicas estudante de graduação e um dos autores desta publicação atual, encontrou um RNA-não-codificante que é modificado com um único grupo CCA, tornando-se estável e abundante. Outra RNA utilizado no estudo atual está normalmente presente em níveis negligenciáveis em células, e Wilusz e Professor CSHL David Spector descobriram que ele é modificado com uma sequência CCACCA e é rapidamente degradado. A diferença entre os dois RNAs-não-codificantes é uma mutação simples, e a questão que a equipe levanta é como a presença da mutação afeta a adição de sequências “CCA”.

Em um trabalho publicado online na revista Cell, a equipe descreve uma série de fotografias moleculares da enzima adicionadora-CCA ligada aos RNAs-não-codificantes. “A enzima adicionadora-CCA usa um movimento de parafuso para adicionar cada letra do grupo CCA para o fim do RNA”, diz Claus Kuhn, PhD, principal autor do paper. “Em circunstâncias normais, após a adição da letra final A, a enzima tenta “virar” a molécula de novo, mas não pode.” Esse aumento da pressão força o RNA para fora de sua união com a enzima – com apenas um único grupo CCA anexado.

Mas quando um RNA sofre mutação, os pesquisadores descobriram, a estrutura torna-se mais flexível. Após uma única adição de CCA, a mutação permite que o RNA se curvar sob maior pressão. “Isso permite que o bojo da enzima adicionar uma rodada adicional de “CCA”, e só depois é que o RNA solta”, diz Joshua-Tor.

Este é um mecanismo de revisão muito original, de acordo com Joshua-Tor. “Para a enzima, não há diferença entre os dois RNAs – acrescenta CCA neste movimento do tipo parafuso, independentemente do que a sequência é, e é uma mutação no próprio RNA que evita futuros erros” e assegura que as proteínas são feito corretamente.

Journal Reference:

Claus-D. Kuhn, Jeremy E. Wilusz, Yuxuan Zheng, Peter A. Beal, Leemor Joshua-Tor. On-Enzyme Refolding Permits Small RNA and tRNA Surveillance by the CCA-Adding EnzymeCell, 2015; DOI: 10.1016/j.cell.2015.01.005

Fonte: Science Daily 

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