GENOMA HUMANO FOI MOLDADO POR UMA CORRIDA ARMAMENTISTA EVOLUTIVA CONSIGO MESMO

Um novo estudo de genomas de primatas revela uma batalha em curso para controlar “genes saltadores”, impulsionando a evolução a uma maior complexidade genômica.

Uma corrida armamentista evolucionária moldou os genomas de primatas, incluindo humanos. (Imagem por David Greenberg)

Uma corrida armamentista evolucionária moldou o genoma de primatas, incluindo humanos. (Imagem por David Greenberg)

Novas descobertas feitas por cientistas da U.C Santa Cruz sugerem que uma corrida armamentista evolutiva entre os elementos rivais dentro dos genomas de primatas levou a evolução de redes reguladoras complexas que orquestram a atividade dos genes em cada célula do nosso corpo.

A corrida armamentista está entre seqüências de DNA móveis conhecidas como “retrotransposons” (ou “genes saltadores”) e os genes que evoluíram para controlá-los. Os investigadores U.C Santa Cruz pela primeira vez identificaram genes no ser humano que faz desliga proteínas repressoras de genes saltadores específicos. Os pesquisadores também traçaram a rápida evolução dos genes repressores na linhagem de primatas.

Pós-doutorando Frank Jacobs (acima) e o estudante David Greenberg (abaixo) são os primeiros autores do artigo da Nature. (Fotos cedidas por Sofie Salama)

Pós-doutorando Frank Jacobs (acima) e o estudante David Greenberg (abaixo) são os primeiros autores do artigo da Nature. (Fotos cedidas por Sofie Salama)

Seus resultados, publicados 28 de setembro na revista Nature, mostra que ao longo do tempo evolutivo, os genomas de primatas foram submetidos a repetidos episódios em que mutações em genes saltitantes lhes permitiu escapar da repressão, o que impulsionou a evolução de novos genes repressores, e assim por diante. Além disso, suas descobertas sugerem que genes repressores que evoluiram originalmente para desligar genes saltadores, desde então, vem desempenhando outras funções reguladoras do genoma.

“Nós temos basicamente os mesmos 20.000 genes codificadores de proteínas que um sapo, mas o nosso genoma é muito mais complicado, com várias camadas de regulação gênica. Este estudo ajuda a explicar como isso aconteceu”, disse Sofie Salama, um associado de pesquisa na UC Santa Cruz Genomics Institute, que liderou o estudo.

Restos de antigos vírus

Retrotransposons são considerados remanescentes de antigos vírus que infectaram precocemente animais e inseriram genes no genoma muito antes de os seres humanos surgirem. Agora, eles só podem se replicar dentro do genoma. Dependendo de onde uma nova cópia é inserida no genoma, um evento de salto pode perturbar genes normais e causadores de doenças Muitas vezes, o efeito é neutro, simplesmente aumentando o tamanho total do genoma. Muito raramente o efeito pode ser vantajoso, uma vez que o DNA adicionado pode ser uma fonte de novos elementos reguladores que aumentam a expressão do gene. Mas a alta probabilidade de efeitos deletérios significa a seleção natural favorece a evolução dos mecanismos de prevenção de eventos de salto.

Os cientistas estimam que genes saltadores ou “elementos de transposição” contam com pelo menos 50% do genoma humano, e retrotransposons são, de longe, o tipo mais comum.

“Tem havido sucessivas ondas de atividade de retrotransposon na evolução dos primatas, quando um elemento transponível mudou para tornar-se expresso e se replicou por todo o genoma, até que algo fosse desligado”, disse Salama. “Descobrimos um mecanismo importante pelo qual o genoma é capaz de desligar esses elementos de DNA móvel”.

Os repressores identificadas no novo estudo pertencem a uma grande família de proteínas conhecidas como “proteínas de dedo de zinco – KRAB.” Estas são proteínas que se ligam ao DNA que reprimem a atividade do gene, e constituem a maior família de proteínas reguladoras de genes em mamíferos. O genoma humano tem mais de 400 genes para proteínas dedo de zinco KRAB, e cerca de 170 deles surgiram desde os primatas divergiram de outros mamíferos.

De acordo com Salama, os resultados de sua equipe apoiam a ideia de que a expansão desta família de genes repressores ocorrereu em resposta a uma onda de atividade de retrotransposon. Porque a repressão de um gene saltante também afeta genes localizados perto dele no cromossomo, os pesquisadores suspeitam que esses repressores foram cooptados para outras funções como reguladores de genes, e que essas outras funções têm persistido e evoluiu muito depois dos genes saltadores repressores inicialmente desligarem e degradarem devido à acumulação de mutações aleatórias.

“A forma como este tipo de repressor funciona, parte dela se liga a uma seqüência específica de DNA e parte dela se liga a outras proteínas recrutando todo um complexo de proteínas que cria uma paisagem repressiva no genoma. Isto afeta outros genes próximos, então agora você têm um potencial de nova camada de regulação disponível para uma maior evolução”, disse Salama.

Muitas funções reguladoras

Proteínas dedo de zinco KRAB são objestos de intensa investigação, como os cientistas tentam resolver as suas muitas funções reguladoras dentro do genoma. A idéia de que eles estão envolvidos na repressão de genes saltadores não é nova – estudos anteriores de outros pesquisadores demonstraram que essas proteínas silenciadoras de genes saltadores em células-tronco embrionárias de embrioes de ratos. Mas até agora, ninguém tinha sido capaz de demonstrar que a mesma coisa ocorre em células humanas.

A equipe de UC Santa Cruz desenvolveu um novo ensaio para testar se uma determinada proteína dedo de zinco KRAB poderia desligar certos genes saltadores. Os primeiros autores do artigo, pesquisador pós-doutorado Frank Jacobs e o estudante David Greenberg, surgiu com a estratégia de testar retrotransposons primatas em células não-primatas, utilizando células-tronco embrionárias que contêm um único cromossomo humano. No ambiente de uma célula de rato, genes saltadores que foram reprimidos e em células de primatas tornou-se ativo. Greenberg, em seguida, desenvolveu um ensaio para proteínas individuais de dedos de zinco para a sua capacidade para desativar um gene saltador primata no ambiente celular de rato.

“Nós fizemos todos os testes em células de ratos porque eles não têm todas as proteínas dedo de zinco primatas, então quando você colocar retrotransposons primatas em uma célula do rato são todos ativos”, explicou Salama.

Os resultados demonstraram que duas proteínas humanas chamadas ZNF91 e ZNF93 ligam e reprimem duas classes principais de retrotransposons (conhecidas como SVA e L1PA) que estão atualmente ou recentemente ativas em primatas. O assistente e cientista Bento Patena orientou o estudante Ngan Nguyen em uma análise minuciosa dos genomas de primatas, incluindo a reconstrução de genomas ancestrais, que mostrou que ZNF91 passou por mudanças estruturais entre 8 e 12 milhoes de anos atrás, que lhe permitiu reprimir elementos SVA.

Experimentos com ZNF 93, que desliga retrotransposons L1PA, ilustram uma impressionante corrida armamentista entre genes saltadores e repressores. Os pesquisadores descobriram que, embora sejam bons em desligar muitos elementos L1PA, há um subconjunto de uma linhagem que recentemente evoluiu de L1PA que perdeu uma seção curta de DNA onde incluia o sítio de ligação ZNF93. Sem o sítio de ligação, esses genes saltadores evadem a repressão por ZNF93. Curiosamente, quando os pesquisadores colocaram a seqüência ausente de volta em um desses genes e colocam em uma celula de rato sem ZNF93, eles descobriram que era melhor no salto. Assim, mesmo que a seqüência ajude com a atividade de saltar, perdern ele dá ao gene saltador uma vantagem para primatas, permitindo-lhe escapar da repressão por ZNF93.

Esse é o tipo de cereja no topo do bolo para aficionados de evolução molecular, porque demonstra que esta é uma corrida sem fim”, disse Salama. “Proteínas dedo de zinco KRAB são uma classe rara de proteínas que está em rápida expansão e evolução em genomas de mamíferos, o que faz sentido, porque os elementos de transposição são eles mesmos em constante evolução para escapar da repressão”.

Fonte: University of California – Santa Cruz NewsCenter

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