MIMETISMO MOLECULAR – A INUTILIDADE DO DESIGN INTELIGENTE EM DIAGNÓSTICOS

“As moléculas falam, elas foram projetadas para desempenhar funções pré-determinadas por um projetista”. Assim começam os discursos atuais dos proponentes do movimento fundamentalista do Design Inteligente (D.I). “As moléculas são projetadas perfeitamente para desempenhar suas respectivas funções. Elas são perfeitas, tais como as aquaporinas, as ATP-sintases, os fatores que fazem parte da cadeia de eventos da coagulação ou os componentes moleculares do flagelo bacteriano”, exceto pelo fato de que os genes que codificam as unidades e subunidades dessas moléculas têm respectivos homólogos em diversos grupos biológicos.

HLA-DR4 é uma proteína produzida pelo homem (cromossomo 6) que tem um mímico molecular com proteínas produzidas por Proteus mirabilis [1]

HLA-DR4 é uma proteína produzida pelo homem (cromossomo 6) que tem um mímico molecular com proteínas produzidas por Proteus mirabilis. A partir do mimetismo molecular ela gera a artrite-reumatóide, uma doença auto-imune [1]

Isso ocorre com os diversos sistemas imunológicos (veja aqui)em vertebrados e invertebrados (Suzuki et al,2004), em flagelos de bactérias Gram-positivas (Pallen & Matzke, 2006), com a ATP-sintase que é a enzima mais difundida nos diversos grupos biológicos (Rodney et al,2000) e claro, não seria diferente com as aquaporinas, com diversas homologias (Zardoya & Villalba, 2001 e Pandey et al,2013).

Mas isso não precisa ser dito pelos proponentes do D.I. O que precisa ser dito é que o mundo molecular é perfeito, lindo, o “Éden molecular” e a menina dos olhos do Design. Claro, isso é fácil de se afirmar, mas muito difícil de se confirmar com experimentos, dado que as proteínas e enzimas são produtos de genes, e quando esses genes são homólogos em diversos grupos biológicos a evolução biológica explica melhor essa diversidade do que a simples afirmação de perfeição com fundamentação teleológica não-verificável, que via de regra, é o velho argumento reciclado de Paley. O D.I em um ad hoc do criacionismo.

Afirmar essas bobagens perfeccionistas é relativamente fácil, e quando são associadas a pseudociências de pregadores do Design, criam uma máscara de que aquilo é cientificamente comprovado, mas não é. Essas afirmações são geralmente vistas como cientificamente viáveis porque são difíceis de serem compreendidas e questionadas. O ceticismo quanto a elas não ocorre. Isso porque a bioquímica e mecanismos biológicos são relativamente complicados de se entende e estudar. Algo igual ocorre com a física quântica e a tentativa da pseudociência de tentar justificar reencarnação quanticamente, ou a tentativa de Dembsky de dizer a informação biológica não pode ser criada e não flui através das unidades biológicas. Essa última afirmação é dada exclusivamente por Dembsky, ainda que ele use algoritmos não reconhecidos pela ciência, e não apresenta as referências bibliográficas de onde os tirou.

Sendo assim, fica fácil afirmar que o mundo molecular é o “cachinho dourado” do Design. Exceto pelo fato de que existem sistemas moleculares que atuam de forma bem eficaz e especificadamente resultando em problemas graves de saúde e eventualmente até a morte. Teriam sido essas moléculas projetadas inteligentemente para matar?

O caso mais comum é o mimetismo molecular. Ele foi proposto como um mecanismo patogênico para doenças autoimunes. Estudos epidemiológicos, clínicos e experimentais demonstram que há uma forte associação entre agentes infecciosos e doença autoimune, na qual se observa a reação cruzada de agentes imunológicos com antígenos do hospedeiro e determinantes microbiológicos (Kohm et al,2003).

Nosso corpo, quando é invadido por algum agente patológico gera uma resposta imunológica. Os organismos e suas proteínas são reconhecidos como antígenos pelos anticorpos, que os neutralizam recrutando células do corpo específicas para essa tarefa.

Estudos recentes revelaram um mimetismo molecular ocorrendo no carboidrato do lipo-oligossacarídeo bacteriano com o gangliosídeo humano que é um importante causador de problemas de saúde, como a síndrome de Guillain-Barré (Yuki, 2005).

O mimetismo molecular baseia-se na semelhança estrutural entre um patógeno ou metabólito e a própria estrutura do elemento em questão. A semelhança poderia ser expressa como o compartilhamento de sequências de aminoácidos ou uma estrutura conformacional semelhante entre um patógeno e um auto-antígeno (Shoenfeld & Gershwin, 2002).

Isso significa que quando certas moléculas de nossos corpos têm porções moleculares (ou dobras moleculares) semelhantes ao do antígeno que invadiu nosso corpo o mimetismo molecular ocorre.

Quando o sistema imunológico neutraliza os antígenos do agente patogênico ele também acaba atacando proteínas de nosso próprio corpo. Surge então, a doença auto-imune.

Pensando em Design Inteligente, temos duas possibilidades; ou o design inteligente projetou excelentes maquinas moleculares destruidoras da qualidade de vida da pessoa das pessoas, ou ele é um péssimo projetista molecular.

Por outro lado, o mimetismo molecular tem uma resposta completamente natural, na qual exclui a necessidade de projetistas metafísicos de moléculas imperfeitas.

Em alguns casos, agentes patológicos podem ter uma arquitetura estrutural molecular que difere a encontrada em seus homólogos funcionais. Por consequência, as proteínas com sequências diferentes podem ter uma estrutura comum que desencadeia uma resposta auto-imune. Estas proteínas virulentas exibem seu mimetismo através de superfícies moleculares que imitam as superfícies de uma proteína (dobra ou conformação tridimensional) que foram obtidas por evolução convergente no corpo do hospedeiro infectado.

Outra possibilidade é que estas dobras ou proteínas foram obtidas através da transferência horizontal de genes (THG), provavelmente de um hospedeiro eucariota. Isto apoia ainda mais a teoria de que os organismos microbianos desenvolveram um mecanismo de dissimulação semelhante à de organismos “superiores”, de tal modo a atuar como um louva-a-deus ou em camaleão, que imitam o substrato na qual estão presentes e não sejam reconhecidos por outros (Stebbins &  Galan 2001). (Nota: no caso dos insetos, ocorre camuflagem, no caso das moléculas ocorre um mimetismo, e a comparação foi somente análoga; só para título de esclarecimento)

O mimetismo molecular também pode ocorrer na ausência de qualquer homologia de sequência (Kohm et al,2003). Têm surgido muitas evidências de que o mimetismo ocorre não somente por causa de semelhanças na sequencia de aminoácidos, mas também por semelhanças com o complexo principal de histocompatibilidade; um conjunto de moléculas da superfície das células codificadas por uma grande família de genes que controla uma parte importante do sistema imune em todos os vertebrados.

Desta forma, o mimetismo molecular está ocorrendo entre os dois peptídeos que têm superfícies antigenas semelhantes, na ausência de homologia de sequência primária. Por exemplo, os resíduos de certos aminoácidos, como o da cisteína cria ligações de dissulfureto e arginina ou lisina formam múltiplas ligações de hidrogênio. Eles podem ser essenciais para gerar a reatividade dos linfócitos T do sistema imunológico. Estes resíduos, individualmente podem ser os únicos conservados e estruturalmente semelhantes, mas não específicos para se ligarem a sequência do complexo de histocompatibilidade (Quartino et al, 1995).

A propagação por epítopos é outra forma em que doenças auto-imunes ocorrem, utilizando o mecanismo de mimetismo molecular. Epitopo é a menor porção de um antígeno com potencial para gerar uma resposta imune. É a área da molécula do antígeno que se liga aos receptores celulares e anticorpos. É um sítio de ligação específico que é reconhecido por um anticorpo ou por um receptor de superfície de um linfócito T.

Outras doenças auto-imunes causada pelo mimetismo molecular

Outras doenças auto-imunes causada pelo mimetismo molecular. Clique para ampliar

Este indutor de autoimunidade faz com que os linfócitos T auto-reativos sejam ativados pelos auto-epitopos. A resposta dos linfócitos T a epitopos menos dominantes são ativadas em consequência a libertação de outros antígenos secundários, visando á destruição do agente patogênico com uma sequência homóloga imunodominante. Assim, as respostas inflamatórias induzidas por agentes patogênicos específicos tem a capacidade de persistir em hospedeiros geneticamente susceptíveis. Isto pode conduzir à uma doença auto-imune específica em órgãos (Miller et al, 1997). A propagação de epítopos pode ser devido aos antígenos-alvo serem fisicamente ligados como membros de um complexo de auto-antigênico. O resultado disto é uma resposta auto-imune que é desencadeada por um antígeno exógeno que progride para uma resposta auto-imune contra antigenos auto-mimetizados (Davies & 2000).

Um pré-requisito para o mimetismo molecular ocorrer é o compartilhamento do epítopo imunodominante entre o microrganismo e a auto-sequência que é gerada por uma célula ou tecido.

Devido à variação de aminoácidos entre proteínas diferentes, o mimetismo molecular não deve acontecer a partir de um ponto de vista probabilístico. Se assumirmos que 5 ou 6 resíduos de aminoácidos são usados para induzir uma resposta de anticorpos monoclonais, a probabilidade dos 20 aminoácidos que ocorrem em seis resíduos idênticos entre duas proteínas é de 206, ou seja, 1 em 64 milhões.

Entretanto, há evidências de muitos eventos de mimetismo molecular (Oldstone & 1998), o que sugere que há facilitadores que tornam essa probabilidade falsa. Para determinar quais epitopos são compartilhadas entre patógeno e auto-sequencias, bancos de dados de proteínas foram feitos. A maior base de dados de proteínas no mundo, é o UniProt que possui diversos relatos de mimetismo molecular e que anualmente vem aumentando.

Esse banco de dados contém atualmente 160 milhões de resíduos catalogados. A probabilidade de encontrar uma combinação perfeita para 5 aminoácidos de é de 1 em 0,055. Portanto, dentro do banco de dados seria de se esperar encontrar 1,5 x 107 x 3,7 x 10-7 que é igual a 5.

Ainda sim, há sequência na base de dados que são encontrados mais do que 5 vezes. Por exemplo, a sequência QKRAA. Ela também é expressa em numerosas outras proteínas, tais como a GP110 do vírus causador da mononucleose (vírus da herpes), conhecido pela medicina como Epstein-Barr, e que (coincidentemente ou não) ocorre associada a pessoas que tem a síndrome de Guillain-Barré. A sequencia também corre em Escherichia coli.

De fato, essa sequencia ocorre pelo menos 37 vezes na base de dados UniProt (Roudier et al, 1996) Isto sugere que a sequência de aminoácidos linear pode não ser uma causa subjacente de mimetismo molecular, uma vez que podem ser encontrada muitas vezes dentro da base de dados. Existe a possibilidade de que seja resultado da variabilidade de sequência de aminoácidos, mas a semelhança na estrutura tridimensional entre dois peptídeos pode ser reconhecida por linfócitos T.

Assim, notamos que epitopos, e trechos de auto-sequências se assemelham com antígenos de agente patológicos e o resultado são doenças auto-imunes de moléculas que são vistas como perfeitas por proponentes do D.I.

Considerando que nenhum artigo ou avanço foi dado para que o D.I se consolidasse como ciência; como poderia uma visão perfeccionista de moléculas ser utilizada como descoberta científica e que aplicabilidade ela teria em diagnósticos clínicos?

Tratar moléculas como desenhos perfeitos em sua atuação excluiria a falibilidade de mecanismos moleculares e de possíveis diagnósticos de doenças. Não há avanço em saúde pública quando se trata moléculas como imutáveis e perfeitamente desenhadas quando notamos que síndromes e doenças são resultado de atividades moleculares.

Um movimento como o D.I que trata moléculas como imutáveis, fixas e perfeitas jamais assumiria publicamente que moléculas podem causar problemas de saúde, pois exporia a falibilidade de seu Design e de seu Deus, tornando-o não inteligente, mas incompetente ou inconsequente em relação ás vida que ceifou, vidas de sua própria criação.

Por essas, e outras razões; metodológicas e epistemológicas o movimento do Design inteligente é considerado uma pseudociência, e pseudociências causam muitos problemas sociais exatamente por serem omissas a certas informações que afetam diretamente premissa, além de seus condicionamentos ideológicos doutrinários.

A aceitação de interpretações fundamentalistas como ciência e outras pseudociências certamente poria em dúvida a qualidade e credibilidade do desenvolvimento científico. Faz-se necessário expor essas falsas premissas absolutistas e perfeccionistas promovidas por líderes religiosos que se apresentam como cientistas para que parem de propagar falsas propagandas e que ajude a evitar o recrutamento de representantes para seus movimentos, evitando assim a promoção do analfabetismo científico.

Vejamos um exemplo prático. Sabe-se que o vírus HIV-1 pode causar doenças do sistema nervoso central em seres humanos por meio de um aparelho de mimetismo molecular. Como o modelo de moléculas perfeitamente desenhadas se ajustaria a essa situação?

Os astrócitos são células acessórias do sistema nervoso central. Uma sequência de ácido doze aminoácidos (Leu-Gli-Ile-Trp-Gli-Cis-Ser-Gli-Lis-Leu-Ile-Cis) do vírus HIV-1 produz a proteína gp41 que apresenta homologia de sequência com 12 aminoacidos de uma proteína na superfície dos astrócitos humanos. Os anticorpos são produzidos para a proteína gp41 do HIV-1 e de forma cruzada, atacam os astrócitos no sistema nervoso central (Yamada et al, 1991).

Teria o Design projetado esses 12 aminoácidos em ambas as proteínas? Com que finalidade?

Pela ciência, sabemos que essas moléculas podem ter convergentemente evoluído, ou a THG explica. Não há desígnio, não há intenções, não há projetos.

Desta forma, bancos de dados que catalogam essas semelhanças estruturais contabilizam as possibilidades e o diagnostico pode ser feito.

E da mesma com que a ciência pode explicar como essas doenças auto-imunes ocorrem do ponto de vista molecular, ela também pode explicar porque determinadas doenças não desencadeiam, olhando tal processo pela mesma perspectiva, molecular.

Por exemplo, algumas pessoas são naturalmente imunes ao HIV. E isso é comprovado sob a perspectiva molecular. A deleção de 32 pares de base no gene CCR5 (um receptor de quimiocina em linfócitos é a chave do processo. Um agente seletivo passado promoveu conjuntos de mutações e altas frequências alélicas em algumas populações Europeias entre 275 e 1875 anos atrás. Essas mutações fortuitamente forneceram resistência natural a infecção pelo HIV), já que alteram subunidades presentes nas proteínas de membrana das células do sistema imunológico de tal forma que o vírus não conseguem invadi-las pela incompatibilidade de mecanismos chave-fechadura (Stephens et al, 1998).

Essa é a principal diferença entre a ciência e movimentos fundamentalistas pseudocientíficos, a ausência de bandeira ideológica e dogmas que limitam o livre pensar sobre a atuação de processos naturais.

Victor Rossetti

Palavras chave: NetNature, Rossetti, Mimetismo molecular, Auto-Imune, Epitopo, Banco de dados, Aminoácidos, HIV, Guillain-Barré, Epstein-Barr, Bioquímica.

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Referências

Suzuki, Takashi; Pasquier, Louis Du (Feb 2004). “On the origins of the adaptive immune system: Novel insights from invertebrates and cold-blooded vertebrates”. Trends in Immunology 25 (2): 105–111.
Yuki N. Carbohydrate mimicry: a new paradigm of autoimmune diseases. Curr Opin Immunol 2005;17(6):577-82.
Pallen, M. Matzke, N. From The Origin of Species to the origin of bacterial flagella. Nature.  | OCTOBER 2006 | VOLUME 4
Rodney J. Devenish, Mark Prescott, Xavier Roucou, Phillip Nagley. Insights into ATP synthase assembly and function through the molecular genetic manipulation of subunits of the yeast mitochondrial enzyme complex. Biochimica et Biophysica Acta 1458 (2000) 428^442
Zardoya R., Villalba, S. A Phylogenetic Framework for the Aquaporin Family in Eukaryotes. J Mol Evol (2001) 52:391–404
Pandey, P. Sharma, D.M. Pandey, I. Sharma and R. Chatrath. Identification of New Aquaporin Genes and Single Nucleotide Polymorphism in Bread Wheat.Evolutionary Bioinformatics 2013:9
Kohm, A.P., Fuller, K.G. and Miller, S.D. (2003). “Mimicking the way to autoimmunity: an evolving theory of sequence and structural homology.”. TRENDS in Microbiology 11 (3): 101–105.
Shoenfeld, Y. and Gershwin, M.E. (2002). “Autoimmunity at a glance.”. Autoimmune Reviews 1: 1.
Oldstone, M.B.A. (1998). “Molecular mimicry and immune-mediated diseases”. FASEB J. 12: 1255–1265.
Roudier, C., Auger, I. and Roudier, J. (1996). “Molecular mimicry reflected through database screening: serendipity or survival strategy?”. Immunology Today 17 (8): 357–358.
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Quartino, S., Thorpe, C.J., Travers, P.J. and Londei, M. (1995). Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 92 (22): 10398–10402
Miller, S.D., Vanderlugt, C.L., Begolka, W.S., Pao, W., Yauch, R.L., Neville, K.L., Katz-Levy, Y., Carrizosa, A. and Kim, B.S. (1997). “Persistent infection with Theiler’s virus leads to CNS autoimmunity via epitope spreading”. Nature Medicine 3: 1133–1136. doi:10.1038/nm1097-1133.
Davies, J.M. (2000). “Introduction: epitope mimicry as a component cause of autoimmune disease”. Cellular and Molecular Life Sciences 57 (4): 523–526.
Yamada, M., Zurbriggen, A., Oldstone, M.B.A. and Fujinami, R.S. (1991).  Journal of Virology 65 (3): 1370–1376.

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