INTERRUPTOR GENÉTICO REGULA A TRANSCRIÇÃO E REPLICAÇÃO DE MITOCÔNDRIAS HUMANAS

A maior parte do genoma humano está localizado no interior do núcleo. No entanto, há uma porção pequena importante de DNA que localiza-se no interior da mitocôndria. Este DNA mitocondrial (mtDNA) tem recebido muita atenção nos últimos anos pois é utilizado para rastrear ancestrais, doenças mitocondriais, e três pais de fertilização in vitro. Propriedades únicas do DNA mitocondrial significa que ele tem diferentes mecanismos de regulação. Um novo estudo realizado por Dmitry Temiakov da Universidade de Rowan relata pela primeira vez evidências que a transcrição e replicação de mtDNA são reguladas por um interruptor molecular que pode fornecer informações sobre processos de desenvolvimento, como a embriogênese e espermatogênese. Os resultados são relatados na revista científica Science.

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Mitocondria. Creditos: Wikipedia

O DNA mitocondrial, ao contrário do DNA nuclear, é submetido a transcrição e a replicação, no mesmo local. As proteínas de transcrição utilizam para ler a cadeia de RNA mitocondrial (mtRNA), feita a partir do mtDNA, são diferentes daquelas utilizadas na replicação convencional, mas ocorrem ao mesmo tempo e no espaço, o que poderia potencialmente resultar numa colisão e problemas posteriores na expressão do gene. O grupo de Temiakov investigou a TEFM, um fator de alongamento de transcrição mitocondrial que tem sido demonstrado aumentar a atividade de transcrição no DNA sem promotor, desempenha um papel na regulação da transcrição e replicação nas mitocôndrias.

A transcrição na mitocôndria ocorre em dois locais, uma fita promotora leve e uma fita promotora leve pesada. Estudos anteriores demonstraram que a transcrição termina mais cedo, cerca de 120 pares de bases, em promotor de cadeia leve, em uma região de mtDNA encontrada na maioria dos vertebrados, conhecida como CSBII, ou seja, Sequências Conservadas no Bloco II. Forma-se um complexo com o híbrido de RNA nascente e a cadeia de DNA sem o modelo.

Este complexo se forma perto da origem do iniciador da replicação da cadeia pesada, e vai replicar dois terços do mtDNA na cadeia pesada. Ele para perto da origem da cadeia leve. As formas de cadeia leve individuais formam uma estrutura em gancho que é reconhecida pela polimerase de RNA mitocondrial, como o sinal para iniciar a replicação da cadeia leve.

O grupo de Temiakov mostrou que, na presença de TEFM, a polimerase do DNA mitocondrial não para em CSBII como faz normalmente na transcrição mtDNA humano, mas continua a transcrição através da seção CSBII. Porque TEFM impede de terminação da transcrição, como também impede a síntese do iniciador com polimerase mtDNA que é usado em replicação. Esta descoberta dá uma das várias pistas em que TEFM age para regular a replicação e transcrição do DNA mitocondrial humano.

Durante a realização deste estudo, o grupo descobriu que no genoma de referência há um polimorfismo raro na região de CSBII, e foi observada uma diminuição na eficiência do mecanismo de terminação da transcrição. Eles acreditam que o polimorfismo interrompe a formação do G-quadruplex, e que esta G-quadruplex está envolvido no mecanismo de CSBII.

Outras investigações de como o G-quadruplex está envolvido no mecanismo de TEFM mostrou que o TEFM interage com as porções específicas do transcrito de RNA nascente. O grupo de Temiakov acredita que o TEFM interfere com a formação do G-quadruplex, fazendo com que a estrutura em gancho de não se forme. Este, por sua vez, não sinaliza para a polimerase para iniciar a replicação mtRNA.

Outros estudos mostraram que afetam TEFM bem como mtRNA polimerase é capaz de produzir transcritos de longo comprimento. Sem TEFM, transcrições mais curtas são formadas, terminando na região CSBII. TEFM aumenta a processabilidade da polimerase mtRNA.

Temiakov conclui que TEFM serve como um interruptor que quer “se transformar em” transcrição, tornando-o mais eficiente, ou “se transforma em” replicação. Esta pesquisa indica que a replicação e transcrição são prováveis processos mutuamente exclusivas no genoma mitocondrial humano, excluindo a possibilidade de que os processos de transcrição e replicação irão colidir. Além disso, este parâmetro pode ser chave nos processos de desenvolvimento em que a transcrição de mtDNA não ocorre, mas a replicação.

“Replication-transcription switch in human mitochondria” Karen Agaronyan, Yaroslav I. Morozov, Michael Anikin, Dmitry Temiakov, Science, vol 347, issue 6221, January 30, 2015, DOI: 10.1126/science.aaa0986

Saiba mais em Novos avanços no estudo de DNA mitocondrial humano

Fonte: Phys.org

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