ESTUDO GENÉTICO FORNECE PRIMEIRO INSIGHT SOBRE A ORIGEM BIOLÓGICA DA ESQUIZOFRENIA

Um ponto de referência do estudo, com base na análise genética de quase 65 mil pessoas, revelou que o risco de uma pessoa ter esquizofrenia aumenta se eles herdam variantes específicas em um gene relacionado a “poda sináptica” – a eliminação de conexões entre os neurônios. Os resultados representam pela primeira vez a origem desta doença psiquiátrica devastadora que tem sido relacionada com variantes de genes específicos e um processo biológico. Eles também ajudam a explicar as observações de décadas atrás: poda sináptica é particularmente ativa na adolescência, que é o período típico de início de sintomas da esquizofrenia, e cérebros de pacientes esquizofrênicos tendem a mostrar menos conexões entre os neurônios. O gene, chamado complement component 4, desempenha um papel bem conhecido no sistema imunológico, mas agora tem sido demonstrado que também desempenham um papel chave no desenvolvimento do cérebro e do risco esquizofrenia. O estudo permite que futuras estratégias terapêuticas sejam dirigidas para as raízes destes distúrbios, em vez de apenas os seus sintomas.

Um marco estudo revelou que o risco de uma pessoa de esquizofrenia aumenta se eles herdam variantes específicas em um gene relacionado a "poda sináptica" - a eliminação de conexões entre os neurônios. Crédito: Cortesia Lab O Stevens

Um estudo revelou que o risco de uma pessoa ter esquizofrenia aumenta se eles herdam variantes específicas em um gene relacionado a “poda sináptica” – a eliminação de conexões entre os neurônios. Crédito: Lab O Stevens

O estudo, que aparece na revista Nature, foi liderado por pesquisadores do Broad Institute’s Stanley Center for Psychiatric Research na Harvard Medical School, e Hospital Infantil de Boston. Eles incluem o autor sênior Steven McCarroll, diretor da genética do Centro Stanley e um professor associado de Genética na Harvard Medical School; Beth Stevens, professor neurocientista e assistente de neurologia do Hospital Infantil de Boston, além de um membro do instituto no Broad; Michael Carroll, professor da Harvard Medical School e pesquisador do Hospital Infantil; e primeiro autor Aswin Sekar, um M.D. / Ph.D. estudante na Harvard Medical School.

O estudo tem o potencial de revitalizar a investigação translacional sobre uma doença debilitante. A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica devastadora que afeta cerca de 1% da população e é caracterizada por alucinações, retraimento emocional e uma diminuição da função cognitiva. Estes sintomas mais freqüentes em pacientes começam quando eles são adolescentes ou adultos jovens. Descrita pela primeira vez há mais de 130 anos atrás, a esquizofrenia carece de tratamentos altamente eficazes e tem visto alguns avanços biológicos ou médicos ao longo do último meio século. No verão de 2014, um consórcio internacional, liderado por pesquisadores do Centro Stanley do Instituto Broad, identificou mais de 100 regiões do genoma humano que carregam fatores de risco para a esquizofrenia. O estudo foi recentemente publicado e relata a descoberta do gene específico subjacente ao mais forte destes fatores de risco e liga-se a um processo biológico específico no cérebro.

“Desde quando a esquizofrenia foi descrita pela primeira vez mais de um século atrás, sua biologia subjacente tem sido uma caixa preta, em parte porque tem sido praticamente impossível para modelar a desordem em células ou animais”, disse McCarroll. “O genoma humano fornece uma maneira nova e poderosa para esta doença. Entender esses efeitos genéticos em risco é uma forma de curiosos abrirem a caixa preta, olhando para dentro, e começando a ver os mecanismos biológicos reais.”

“Este estudo marca um ponto de viragem crucial na luta contra a doença mental”, disse Bruce Cuthbert, diretor interino do Instituto Nacional de Saúde Mental. “Porque as origens moleculares de doenças psiquiátricas são pouco compreendidas, os esforços das empresas farmacêuticas a procurar novas terapêuticas são poucos e distantes entre si. Este estudo muda o jogo. Graças a esta descoberta genética finalmente podemos ver o potencial para testes clínicos, a detecção precoce,  novos tratamentos, e até mesmo a prevenção. “

O caminho para a descoberta

A notável história de descoberta envolveu a coleta de DNA de mais de 100.000 pessoas, uma análise detalhada da variação genética complexa em mais de 65.000 genomas humanos, o desenvolvimento de uma estratégia analítica inovadora, o exame de amostras de cérebro pós-morte de centenas de pessoas, e o uso de modelos animais para demonstrar que uma proteína do sistema imunitário também desempenha um papel anteriormente insuspeito no cérebro.

A busca mundial para dados encontra uma pista; e a nova pesquisa resolve o mistério.

Nos últimos cinco anos, os geneticistas liderados pelo Broad Institute’s Stanley Center para a pesquisa psiquiátrica e seus colaboradores em todo o mundo coletaram mais de 100.000 amostras de DNA humano de 30 países diferentes para localizar regiões do genoma humano que abrigam variantes genéticas que aumentam o risco de esquizofrenia. O sinal mais forte, de longe, foi no cromossoma 6, numa região de DNA muito tempo associado com doenças infecciosas, fazendo com que alguns observadores que sugerem que a esquizofrenia pode ser desencadeada por um agente infeccioso. Mas os pesquisadores não tinha ideia de qual das centenas de genes na região era realmente responsável ou como ele agia.

Com base em análises de dados genéticos, McCarroll e Sekar focaram em uma região que contém um gene incomum chamado complement component 4 (C4). Diferentemente da maioria dos genes, o C4 tem um alto grau de variabilidade estrutural: diferentes pessoas têm diferentes números de cópias e diferentes tipos de gene. McCarroll e Sekar desenvolveu uma nova técnica molecular para caracterizar a estrutura do gene C4 em amostras de DNA humano. Eles também mediram a atividade do gene C4 em cerca de 700 amostras de cérebro pós-morte. Eles descobriram que a estrutura do gene C4 (DNA) poderia prever a atividade do gene C4 (RNA) no cérebro de cada pessoa – e usou essa informação para inferir a atividade do gene C4 a partir de dados do genoma para 65.000 pessoas com e sem esquizofrenia. Estes dados mostram uma correlação notável: pacientes que apresentavam formas estruturais particulares do gene C4 mostraram maior expressão desse gene e, por sua vez, teve um maior risco de desenvolvimento de esquizofrenia.

 

Ligar causa e efeito através de neurociência

Mas como exatamente o C4 – uma proteína conhecida para marcar os micróbios infecciosos para destruição por células do sistema imunológico – afeta o risco de esquizofrenia?

Para responder a esta pergunta é necessário sintetizar genética com neurobiologia. Beth Stevens, recente destinatário da MacArthur “Genius Grant”, que tinha encontrado outras proteínas do complemento no sistema imunológico também desempenhou um papel no desenvolvimento do cérebro por estudar um modelo experimental de poda sináptica no sistema visual de ratos. Michael Carroll tinha um longo estudo sobre o C4 e seu papel na doença imune, e desenvolveu ratinhos com diferentes números de cópias de C4. Os três laboratórios se propuseram a estudar o papel do C4 no cérebro.

Eles descobriram que o C4 desempenhou um papel fundamental na poda de sinapses durante a maturação do cérebro. Em particular, verificaram que era necessário C4 para outra proteína (um componente do complemento C3 chamada) para ser depositada sobre as sinapses, como um sinal de que as sinapses devem ser podadas. Os dados também sugerem que quanto mais atividade C4 tinha um animal, mais sinapses foram eliminadas no seu cérebro em um momento chave no desenvolvimento.

As descobertas podem ajudar a explicar o mistério de longa data de por que os cérebros de pessoas com esquizofrenia tendem a ter um córtex cerebral mais fino com menos sinapses do que indivíduos não afetados. O trabalho também pode ajudar a explicar por que o aparecimento dos sintomas da esquizofrenia tende a ocorrer no final da adolescência: o cérebro humano normalmente sofre poda sinapse generalizada durante a adolescência, especialmente no córtex cerebral (a camada externa do cérebro, responsável por muitos aspectos da cognição). Poda sináptica excessiva durante a adolescência e início da idade adulta, devido ao aumento da atividade do complemento (C4) pode levar a sintomas cognitivos observados na esquizofrenia.

“Uma vez que temos os achados genéticos em frente de nós começamos a pensar sobre a possibilidade de complementar as moléculas são excessivamente marcação sinapses no cérebro em desenvolvimento”, disse Stevens. “Esta descoberta enriquece nossa compreensão do sistema do complemento no desenvolvimento cerebral e na doença, e nós não poderíamos ter feito esse salto sem a genética. Estamos longe de ter um tratamento com base nisso, mas é emocionante pensar que um dia, poderíamos ser capazes de recuar o processo de poda em alguns indivíduos e diminuir o risco”.

A abertura de um caminho para a detecção precoce e terapias potenciais

Além de fornecer os primeiros insights sobre as origens biológicas da esquizofrenia, o trabalho levanta a possibilidade de que as terapias poderão um dia ser desenvolvidas e que podemos “desligar” o nível de poda sináptica em indivíduos que apresentam os primeiros sintomas de esquizofrenia. Esta seria uma abordagem radicalmente diferente de terapias médicas atuais, que abordam apenas um sintoma específico de esquizofrenia (psicose), em vez de causas do transtorno, e que não param o declínio cognitivo ou outros sintomas da doença. Os pesquisadores enfatizam que as terapias com base nesses achados ainda têm anos de estrada. Ainda assim, o fato de que muito já se sabem sobre o papel das proteínas do complemento no sistema imunológico significa que os pesquisadores podem aproveitar a riqueza do conhecimento existente para identificar possíveis abordagens terapêuticas. Por exemplo, drogas anti-complemento já estão em desenvolvimento para o tratamento de outras doenças.

“Pela primeira vez, a origem da esquizofrenia não é uma caixa preta completa”, disse Eric Lander, diretor do Broad Institute. “Enquanto ainda é cedo, temos visto o poder de compreender o mecanismo biológico da doença em outros ambientes. Primeiras descobertas sobre os mecanismos biológicos do câncer têm levado a muitos tratamentos novos e centenas de candidatos adicionais de droga em desenvolvimento. O entendimento da esquizofrenia acelera o progresso semelhante contra esta doença devastadora que atinge os jovens”.

O sucesso deste esforço foi ativado por financiamento catalisador a partir do Centro Stanley de Pesquisa Psiquiátrica no Broad Institute e este trabalho tem se dedicado ao falecido Ted Stanley. “Através de filantropia, temos sido capazes de aceitar apostas sobre ciência e arriscado com resultados potencialmente transformadores”, disse o diretor Stanley Centro Steven Hyman. “Com o apoio do falecido Ted e Vada Stanley, os cientistas tem a liberdade de reunir pessoas, capacidades e recursos de forma inovadora, a um ritmo sem precedentes.”

“Nessa área da ciência, nosso sonho tem sido encontrar mecanismos da doença que levam a novos tipos de tratamentos”, disse McCarroll. “Estes resultados mostram que é possível partir de dados genéticos para uma nova maneira de pensar sobre como a doença se desenvolve. – Algo que tem sido muito necessário”

Fonte: Science Daily

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