OS SISTEMAS “ZW”/“XY” E FATORES QUE INTERFEREM NA DETERMINAÇÃO DO SEXO EM AVES E MAMÍFEROS.

Para entender como o sistema de determinação sexual dos cromossomos XY sugiram é necessário compreender como a determinação sexual em seus ancestrais era estabelecida. Parte deste processo foi descrito em outro artigo, e destacou evidências a respeito da origem e determinação do sexo em peixes, anfíbios e répteis. Aqui vamos destacar como se dá essa determinação no sistema ZW em aves e XY em mamíferos.

Figura 1 - cromossomas sexuais de mamíferos e de aves. (A) Representação esquemática dos sistemas de cromossomas sexuais utilizados por mamíferos e aves. Machos de mamíferos são do sexo heterogamético (XY) e as fêmeas são do sexo homogametic (XX). Em aves, os machos são homogametic (ZZ) e as fêmeas são heterogametic (ZW). O mestre genes determinantes de testículo, SRY em mamíferos e aves em DMRT1, são representadas por faixas brancas na Y e Z cromossomos, respectivamente. Dosagem compensação ocorre apenas em mamíferos, onde um cromossomo X em fêmeas é aleatoriamente inativado (representada pelo cromossomo desbotada). Autossomos são representados por cromossomos cinza rotulados 'A'. (B) Características do Z e W cromossomos de aves modernas. O euchromatic (azul no Z, vermelho no W) e heterochromatic (amarelo) em ambas as regiões são mostradas. Nomeadamente, o gene está localizado exclusivamente DMRT1 no cromossoma Z, em ambas as ratites e nonratites.

Figura 1 – cromossomos sexuais de mamíferos e de aves. (A) Representação esquemática dos sistemas de cromossomos sexuais de mamíferos e aves. Machos de mamíferos são heterogamético (XY) e as fêmeas são homogaméticas (XX). Em aves, os machos são homogamético (ZZ) e as fêmeas são heterogaméticas (ZW). O gene mestre  determinantes dos testículo m mamíferos é o SRY, em aves é DMRT1. Ambos são representadas por faixas brancas nos cromossomos Y e Z. A dosagem por compensação ocorre apenas em mamíferos, onde um cromossomo X das fêmeas é aleatoriamente inativado (representada pelo cromossomo desbotado da imagem). Cromossomos autossômos são representados pela cor cinza ‘A’. (B) Características dos cromossomos Z e W de aves modernas. A eucromática (porção azul no Z e vermelho no W) e heterocromática (amarelo) em ambas as regiões são mostradas. Nomeadamente, o gene DMRT1 está localizado exclusivamente o cromossomo Z, em ambas as aves; ratitas e não-ratitas.

Em aves, a determinação do sexo pode ser definida como o evento mais precoce do desenvolvimento. Em aves e mamíferos, a determinação do sexo ocorre com herança dos cromossomos sexuais. A diferenciação sexual envolve sexo gonadal, quer produzindo ovários ou testículos. Como um caminho em desenvolvimento, a determinação do sexo deve ser um processo muito antigo e tem sido uma força motriz da evolução. O desenvolvimento de um fenótipo sexual, geralmente do sexo masculino ou feminino, ocorre durante o desenvolvimento embrionário e é regulada por caminhos genéticos e hormonais.

Sabemos hoje que os cromossomos sexuais ZZ/ZW de aves não estão relacionados com os cromossomos sexuais XX/XY de mamíferos, tendo evoluído a partir de um par diferente de cromossomos autossômicos. Por exemplo, aves não possuem SRY, o gene mestre que determina a formação de testículo em mamíferos therios (marsupiais e placentários) (fig. 1A).

A maioria de nosso conhecimento sobre a determinação do sexo aviário vem de estudos sobre as galinhas (especialmente do Gallus gallus domesticus), que tem sido um modelo de chave para os biólogos do desenvolvimento usando seqüências completas do genoma (Hillier et al, 2004). O sexo das galinhas e outras aves é determinado geneticamente pela herança dos cromossomos sexuais. Os machos têm cromossomos sexuais ZZ e as fêmeas têm cromossomos sexuais ZW. O Z carrega o candidato determinante da sexualidade masculina, o gene DMRT1.

O cromossomo W tem genes importantes e grande parte permanece em heterocromatina (Fig. 1B). Genes transportados em um ou ambos os cromossomos sexuais controlam a diferenciação gonadal durante a vida embrionária, produzindo testículos nos machos (ZZ) e ovários nas fêmeas (ZW). Nas galinhas, as gônadas inicialmente bipotenciais começam a diferenciação morfológica em ovários ou testículos no sexto dia do período embrionário (que vai até 21 dias). Em machos (ZZ), as células de Sertoli diferenciam-se na parte interna da gônada (a medula) e regride córtex exterior. Por outro lado, a gônada feminina esquerda (ZW) torna-se um ovário com córtex e medula, ao passo que a gônada do direita não desenvolve um córtex e regride. Duas hipóteses têm sido propostas para o mecanismo de determinação do sexo das aves: dosagem Z dominante e de W.

O sexo é determinado pela dosagem de um ou mais genes ligados ao cromossomo Z, ao passo que os postulados dominantes que W carregam um determinante dominante da ação ovário (Clinton, 1998).

Embora nenhum dos mecanismos tenha sido definitivamente comprovado, a maioria das evidências favorecem a hipótese de dosagem Z (Smith et al, 2009). A visão tradicional do desenvolvimento sexual em aves e outros vertebrados é que as gônadas desenvolvem em ambos ovários ou testículos durante a vida embrionária e em seguida, liberam hormônios para feminilizar ou masculinizar o cérebro e o resto do corpo. No entanto, essa ideia tem sido criticada em estudos feitos com aves ginandromorficas, que fornecem evidências de que a determinação do sexo é celular e autônoma em aves. Ginandromorfismo são indivíduos que possuem características femininas e masculinas.

Zhao et al, (2010) analisou três a ocorrência de galinhas ginandromorficas na natureza (Fig. 2). O lado masculino teve maior musculatura peitoral, uma acácia e esporão na perna, enquanto que o lado feminino teve menor músculo do peito, sem acácia e esporão. Nestas aves foram encontrados células ZZ no lado masculino e 50% de células ZW no lado feminino. O mecanismo para este mosaicismo sexual parece ocorrer devido a uma falha de exclusão do corpo polar durante a meiose nas fêmeas, produzindo um ovo fertilizado tanto com ZZ como pró-nucleos ZW e, portanto, um embrião mosaico com células masculinas e femininas. Os ginadromorficos não pode ser explicado por hormônios.

Zhao et al, (2010) concluíram que as diferenças de sexo de um lado do corpo para o outro devem ter sido determinadas pelos cromossomos sexuais em cada célula autônoma. Todas as células reconhecem o seu sexo no início do desenvolvimento através do transplante de células gonadais marcados com fluorescência no início da formação gonadal do mesmo sexo ou do oposto (bem antes da diferenciação sexual gonadal). Quando isso foi feito para transplantes do mesmo sexo, as células do doador e receptoras se integraram. No entanto, quando as células hospedeiras foram doadas ao sexo oposto, não ocorreu a integração. Estes dados sugerem fortemente que o sexo das aves é determinado por fatores genéticos diretos que operam em cada célula por todo o corpo. Estes processos parecem anteriores diferenciação sexual gonadal e da liberação de hormônios gonadais. Uma possível explicação alternativa para as experiências de transplante de tecido pode ser que as células de um dado sexo transportam um antígeno da superfície celular que impede a integração com células do sexo oposto, semelhante ao antígeno HY de mamíferos (Wachtel, 1981). De fato, um antigêno HW ocorre em aves fêmeas (ZW) (). No entanto, é específico de fêmeas e parece ser induzido por estrogênio no início da diferenciação gonadal, e não é expresso nas fases iniciais (Wachtel et al, 1983).

A expressão precoce de um antígeno semelhante que impedem a integração do tecido sexo oposto poderia estar relacionado com a diferenciação gonadal sexo mais tardia, ou pode ser parte do processo de determinação do sexo autônoma proposta por Zhao et al.

Figura 2 - frango Gynandromorphic. O lado esquerdo do frango é do sexo feminino com coloração castanha, pequena acácia e pequeno esporão perna. O lado direito do frango é do sexo masculino na coloração (predominantemente branco) e caracteriza-se pela grande acácia, grande esporão perna e maior musculatura do peito. Reproduzido com permissão de Macmillan Publishers Ltd. Zhao et al, (2010), Nature, 464:. 237-42. Copy-direito (2010).

Figura 2 – Galo ginandromórfico. O lado esquerdo do frango é do sexo feminino com coloração castanha, apresentando um pequeno esporão perna. O lado direito é do sexo masculino na coloração (predominantemente branca) e caracteriza-se por um grande esporão na perna e maior musculatura do peito. Reproduzido com permissão de Macmillan Publishers Ltd. Zhao et al, (2010), Nature, 464:. 237-42. Copy-direito (2010).

Estudos feitos por de transplante em embriões de codorna têm mostrado que indivíduos do sexo masculino com cérebro feminino mostram alguns comportamentos masculinos (Gahr, 2003). Os autores dos estudos sobre ginandromorfismo não se opõem a um papel de apoio para hormônios esteróides, como a testosterona e estrogênio. Os hormônios devem desempenhar algum papel no desenvolvimento sexual precoce, porque embriões de galinha geneticamente do sexo feminino, irão desenvolver-se com testículos se a enzima aromatase for experimentalmente bloqueada muito cedo no desenvolvimento (entre o 03 ou 04 dia) (Elbrecht & Smith, 1992).

Descobertas mais recentes mostram que a determinação do sexo não ocorre exclusivamente no centro das gônadas em aves, mas é um processo genético que ocorre ao longo de todo o embrião. Observações semelhantes foram relatados em mamíferos. Por exemplo, culturas de células primárias do hipotálamo de ratos e camundongos sofrem diferenciação sexual in vitro antes do início das secreções gonadais que determinam o dimorfismo sexual (Reisert & Pilgrim, 1991). Além disso, em mamíferos marsupiais, a diferenciação de uma estrutura feminina ou escroto masculino antecede a diferenciação gonadal e dependente da dosagem do cromossomo X (Glickman et al, 2005).

Os autores do estudo sobre a ginandromorfia em galinhas sugerem que a dosagem de genes ligados a Z pode determinar o sexo em todo o corpo aviário: machos (ZZ) têm duas doses de todos os genes ligados a Z, enquanto que as fêmeas (ZW) ter apenas uma (Fig. 1A). Assim, o transcriptoma de Z pode conferir identidade sexual para cada célula no corpo (Zhao et al, 2010). Neste contexto, não existe um mecanismo de compensação de dosagem ampla nos cromossomos em aves como ocorre para o cromossomo X em mamíferos (Arnold et al,2008).

Portanto, em média, galos têm o dobro da dosagem da maioria dos genes ligados a Z em comparação com as fêmeas, e este pode ser o mecanismo que determina se uma célula identifica o indivíduo como macho ou fêmea. Também é interessante notar que, em ratitas (aves que não voam), o Z e os cromossomos sexuais W são próximos, carregando quase o mesmo conjunto de genes, o que presumivelmente mina um mecanismo de determinação do sexo que invoca uma dosagem geral da transcrição do cromossomo Z. Portanto, se o sexo é determinado em células de forma autônoma pelo mesmo mecanismo em todas as aves, pode contar com um ou alguns genes específicos de Z, ou por um gene dominante W, presente em ambas as aves, ratitas e não ratitas. Independentemente de saber se o sexo é influenciado por células autônomas ou hormonal, genes-chave devem controlar o desenvolvimento das gônadas embrionárias em ovários ou testículos, como parte do processo de diferenciação sexual. Um desses genes é o Double-sex/Mab-3 Related Transcription Factor #1 (DMRT1).

O cromossomo sexual Z em galinhas tem mais de 680 genes codificadores de proteínas conhecidas, 49 genes são novos e pelo menos 45 genes produzem RNA não-codificantes.

Qualquer um destes genes pode desempenhar um papel na determinação do sexo em célula autônoma e/ou diferenciação sexual gonadal. O gene candidato ligado ao Z que parece controlar a diferenciação gonadal é exatamente o DMRT1. Este gene é conservada entre embriões vertebrados e é mais altamente expresso em gônadas masculinas do que gônadas femininas, no embrião de galinhas e em outros grupos, como os mamíferos, répteis e peixes (Smith et al, 1999).

Em aves, o gene DMRT1 está presente no cromossomo Z e ausente do W de todas as aves, incluindo as ratites que não voam. Em contraste, a maioria dos outros genes de origem Z tem ortólogos no W, incluindo ratitas.

O DMRT1 codifica um fator de transcrição ligado ao zinco como o domínio de ligação ao DNA (o domínio de MD). Tem sido sugerido que uma dose mais elevada e maior nível de expressão do DMRT1 no sexo masculino (ZZ) de embriões de galinha desencadeia o desenvolvimento testicular, enquanto uma dose mais baixa e menor com menor expressão são compatíveis com o desenvolvimento do ovário (Smith & Sinclair, 2004). Consistente com esses dados, recente estudos experimentais com DMRT1 em embriões de galinha resultaram na feminização da gônadas masculinas, afetando toda a organização tecidual, a expressão do gene e distribuição de células germinativas (Smith et al, 2009). Estes resultados suportam a hipótese de dosagem de Z para a determinação do sexo aviário para o desenvolvimento do sexo gonadal, porque machos ZZ teriam uma dose mais alta de DMRT1 que inicia a diferenciação testicular e expressão do fator de diferenciação das células de Sertoli, SOX9 (Jakob & Lovell, 2011) . Um apoio adicional para esse sistema veio de genes do domínio DM que desempenham um papel decisivo no desenvolvimento gonadal de vertebrado e que veio do peixe medaka (Oryzias latipes), em que DMY/ DMRT1 opera como o determinante principal da formação dos testículos (Herpin & Schartl, 2011).

Curiosamente, uma cópia do W, chamada de DM-W, esta ligada ao desenvolvimento do ovário no sapo-africano (Xenopus laevis) e segundo as evidências, funciona por interferência com DMRT1 (Yoshimoto & Ito, 2011).

Figura 3 - A determinação do sexo ea diferenciação sexual no modelo de frango. A determinação do sexo ocorre no embrião precoce (E0-E2) de uma maneira autónoma de célula e é regido pela herança de hromosomes sexuais. A diferenciação sexual de tecidos como o soma e gônadas, em seguida, ocorre como o desenvolvimento avança. Diferenciação sexo gonadal em machos ZZ envolve o gene Dmrt1 enquanto o sexo feminino rença mestre ciação gene permanece desconhecida. Porque diferenciação sexual é, pelo menos em parte, a célula autônoma, outro sexo ligado atualmente não identificado genes podem controlar a diferenciação sexual no cérebro e outros tecidos somáticos.

Figura 3 – A determinação do sexo e a diferenciação sexual no modelo de frango. A determinação do sexo ocorre no embrião precoce de maneira autônoma da célula e é regido pela herança dos cromossomos sexuais. A diferenciação sexual ocorre em tecidos como os somas e as gônadas, em seguida, o desenvolvimento avança. A diferenciação sexo gonadal em machos ZZ envolve o gene Dmrt1 enquanto no sexo feminino o gene permanece desconhecido.  A diferenciação sexual ocorre, pelo menos parcialmente, na celular autônoma, mas outros genes ligados ao sexo atualmente não identificados podem controlar a diferenciação sexual no cérebro e outros tecidos somáticos.

Pode ser que o DMRT1 seja o fator do cromossomo Z responsável pela determinação do sexo em aves, especialmente na diferenciação gonadal, mas não em outros tecidos do corpo. Nas gônadas embrionárias, uma dose mais elevada de DMRT1 é necessária para a formação correta dos testículos e, portanto, o gene tem um papel chave na gônada masculina (Smith et al, 2009).

No entanto, as experiências de transplante de células feitas por Zhao et al. (2010) mostraram no segundo dia (ou seja, na fase 11/12) do desenvolvimento que as células precursoras das gônadas têm uma identidade sexual antes de formar as gônadas. O DMRT1 é mais altamente expresso em tecidos urogenitais masculinos do que femininos, pelo menos entre o terceiro e quarto dia (fase 19), onde se localiza as células epiteliais celômicas que recobrem a porção mesonéfricas dos rins.

Isto ocorre bem antes da diferenciação sexual gonadal. Se DMRT1 é expresso ainda mais cedo, (no segundo dia), poderia ser responsável pela definição da identidade sexual gonadal antes de diferenciação morfológica (que ocorre no dia 6) (Zhao et al, 2010). Alternativamente, um outro gene ligado ao Z, ou um fator de inibição ligado a W, pode estar a montante da DMRT1 no sexo gonadal via de diferenciação (Zhao et al, 2010). A via que confere identidade sexual fora das gônadas, a célula autônoma, é pouco provável que envolva o DMRT1 que não é expresso fora do sistema urogenital.

Figura 4 - fatores moleculares hipótese de estar envolvido na determinação do sexo das aves e diferenciação sexual gonadal. Modelo esquemático das cascatas genéticos que se pensa controlar a determinação do sexo e da diferenciação das gónadas embrionárias em testículos (representado em azul) ou ovários (representado em vermelho). Componentes e vários aspectos deste jogo são baseadas no conhecimento atual em ambos determinação do sexo das aves e mamíferos.

Figura 4 – Fatores moleculares envolvidos na determinação do sexo das aves e diferenciação sexual gonadal. Modelo esquemático das cascatas genéticas que pode controlar a determinação do sexo e da diferenciação das gônadal embrionária em testículos (representado em azul) ou ovários (representado em vermelho). Componentes e vários aspectos deste esquema são baseadas no conhecimento atual em ambos os sistemas de determinação sexual, de aves e mamíferos.

De acordo com esta segunda alternativa, um outro gene ligado ao sexo (ainda desconhecido) é o fator determinante do sexo em aves e, nas gônadas, este gene direta ou indiretamente influência o dimorfismo sexual pela expressão de DMRT1. Portanto, se o sexo somático esta na célula autônoma, um outro gene ligado ao sexo pode existir. Este pode ser qualquer um (ou mais de um) dos 600 ou mais genes mapeados no cromossomo Z de galinhas, mas, o gene Z presumivelmente precisa estar ausente em W de aves ratitas. A maioria não esta. Alternativamente, o sexo pode ser controlado por um fator de feminização ativado em W. Ao que parece, os próximos estudos devem se concentrar no perfil de expressão de tecidos não gonadais, tais como o cérebro para identificar mRNAs ligados ao sexo.

A determinação em mamíferos

Como já mencionado, o sistema determinação sexual em aves é inverso ao de mamíferos. Nas aves, as fêmeas são o sexo heterogamético (ZW), e determinam o sexo da prole, e machos o sexo homogaméticos (ZZ). Em mamíferos, os machos são heterogaméticos (XY) e as fêmeas homogaméticas (XX).

Em humanos (mamífero placentários e também em marsupiais) o gene SRY é responsável pela iniciação da determinação do sexo masculino (Berta et al, 1990) Ele esta presente no cromossomo Y de mamíferos therios, e mutações neste gene levam a uma gama de distúrbios relacionados com o sexo, com efeitos variados sobre o fenótipo e genótipo de um indivíduo.

Não há SRY em aves, e a dosagem do gene DMRT1 no cromossomo Z é o candidato mais provável a determinação do sexo. Como vimos, diferentes opções de determinação sexual evoluíram de forma independente em diferentes linhagens, embora cromossomos sexuais complexos, como o do ornitorrinco, nos ofereça pistas interessantes sobre a origem e evolução do sistema XY de mamíferos. Esse sistema pode ter evoluído diretamente do antigo sistema ZW dos répteis. E sabemos que os mamíferos são resultado de répteis mamiliformes (Veja uma breve descrição no Smithsonian National Museum of Natural History).

Embora a principal função dos cromossomos sexuais seja, obviamente, determinar o sexo, outras funções específicas são susceptíveis de terem sido adquiridas após essa função primária evoluir e suprimir certas recombinações. Sabemos que o gene SRY (presente no cromossomo Y) é responsável pela determinação dos testículos.

Existem dois passos envolvidos na determinação do sexo dos mamíferos; o passo genético dado pelos cromossomos e a formação das gônadas; e o passo controlado pelo hormônio das gônadas que determinam o fenótipo sexual. A via genética que resulta na diferenciação do testículo é controlada pela presença de um interruptor principal, um fator determinante testicular chamado de (TDF). Na ausência dessa opção, uma gônada ainda não diferenciada forma um ovário.

Um testículo embrionário engatilha o segundo passo; a produção de hormônios sexuais. A produção do hormônio anti-Mullerian (AMH) em machos sinaliza o início da fase hormonal de diferenciação sexual, então a síntese de testosterona e seus derivados é responsável pela formação de quase todos os traços do sexo masculino. Uma exceção ocorre da formação independente do escroto e do desenvolvimento mamário nos marsupiais., que esta ligada a dosagem de um gene no cromossomo X, em vez do uso de androgenos (Waters et al, 2005).

Em mamíferos monotremados (como os ornitorrincos e equidna) há um sistema de cromossomos sexuais complicado que forneceu novas informações sobre a origem do sistema XX/XY.

No ornitorrinco, as fêmeas têm cinco pares de cromossomos X (X1/X1, X2/X2, X3/X3, X4/X4, X5/X5) e os machos têm cinco Xs e cinco Ys (X1/Y1, X2/Y2, X3/Y3, X4/Y4, X5/Y5) que formam uma cadeia na meiose (Rens et al, 2004). O cromossomo X1, que se situa em uma das extremidades da cadeia de translocação tem vários genes em comum com os cromossomos humanos X (Watson et al, 1990), mas perdeu uma região em um área chamada de PAR, sigla em inglês de “Pseudoautosomal Region”. Essas regiões pseudoautossômicas (PAR) são formadas por sequências homólogas de nucleotídeos nos cromossomas X e Y.

Ela inclui genes RBMX que acompanham o gene XIST em placentários. Isto sugere que estes genes adquiriram funções especializadas apenas na linhagem dos mamíferos therios após a divergência monotremados-therios que ocorreu a 210 milhões de anos (Waters et al, 2005).

O cromossomo de maior interesse em ornitorrincos é o X5, que se situa na extremidade da cadeia de translocação. Este cromossomo provou ter uma versão ortóloga do gene DMRT1 das aves; aquele responsável pela determinação do sexo das aves.

O cromossomo X representam cerca de 15% do genoma do ornitorrinco e, embora o ortólogo de DMRT1 (dentre outros) esteja presente em X5, é provável que exista no cromossomo Z da galinha um constituinte principal de uma cadeia ancestral meiótica. Isto sugere um claro elo evolucionário entre o sistema pássaro ZW e o sistema mamífero XY de mamíferos therios (Grutzner et al, 2004). Tem sido sugerido que a cadeia começou com uma translocação entre um autossômo e um par ZW em algum réptil ancestral com os mamíferos, e que este cromossomo autossômico assumiu o controle da determinação do sexo em placentários (Ezaz et al, 2006). O grande obstáculo na interpretação da origem da cadeia meiótica em monotremados está em sauropsídeos ancestrais (ave/réptil) e amniotas (sauropsídeos/mamífero). Como descrito anteriormente, as serpentes apresentam um sistema ZW que é conservado neste grupo, mas que não é equivalente ao ZW em pássaros (Matsubara et al, 2006).

Considera-se então os dados já constatados, o gene DMRT1 encontra-se no cromossomo Z e galinhas, mas não o W (Nanda et al, 1999), e é expresso durante gonadogenese (Shetty et al, 2002). Ele está, portanto, presente em uma dose dupla no sexo masculino (ZZ) e uma dose única em aves do sexo feminino (ZW), tornando-se um forte candidato para uma dosagem dependente do lócus de determinação de sexo em aves. Sabendo disto, nota-se que o DMRT1 esta localizado no cromossomo Z do emu, mas está ausente de em W, esta espécie distantemente relacionada tem apenas uma pequena região de diferenciação entre os cromossomos W e Z e são praticamente homomórficas (Shetty etal, 1999).

DMRT1 é o gene identificado mais bem conservado na via que determina o sexo em vertebrados. Deleções heterozigóticas da região do cromossomo 9 humano que contém DMRT1 resultam em reversão masculino para feminina. Humanos e ratos que carregam deleções homozigóticas de DMRT1 são inférteis devido a defeitos graves na proliferação de células germinativas (Raymond et al, 2000). A diferença em termos de gravidade entre deleções heterozigotas de DMRT1 humano e dos ratos pode ser explicada pela possibilidade de que os ratos podem representar um estado mais evoluído de uma via dependente de dosagem ancestral e de uma via genética estável. Assim DMRT1 tem sido associado com a determinação do sexo por pelo menos 300 milhões de anos em mamíferos, bem como répteis, e as evidências encontradas no ornitorrinco sugerem que este era o sistema de cromossomos sexuais ancestral de todas as tetrapodes.

Em mamíferos marsupiais os cromossomos sexuais são geralmente menores do que cromossomos sexuais de placentários: o cromossomo X representa cerca de 3% do genoma haplóide e o cromossomo Y é ainda menor. No entanto, as ações do cromossomo X marsupial contém muitos genes no braço longo e na região pericêntrica semelhantes ao do X humano (Watson et al, 1990), demonstrando que cromossomos sexuais de mamíferos therios são monofiléticos.

Os genes no braço curto do cromossomos X humano, na porção Xp11.23 estão localizados em cromossomos autossômos em marsupiais (Spencer et al, 1991) e de monotremados (Watson, 1991).

Os genes no braço curto do cromossomos X humano, na porção Xp11.23 estão também localizados em cromossomos autossomos em marsupiais e de monotremados (Spencer et al, 1999), além de tantas outras sequencias homologas em todo o genoma. A perda de quase todos os 1.100 genes originais no cromossomo Y humano ao longo de 310 milhões de anos desde de quando humanos e aves compartilharam um ancestral comum significa que os genes foram perdidos a partir do Y a uma taxa de 4 por milhão de anos. A este ritmo, os últimos 45 genes serão perdidos e o Y irá desaparecer em cerca de 12 milhões anos, embora a seleção positiva de genes seja um importante nas funções especificas no sexo masculino e podem evitar o eventual desaparecimento do Y . Clique para ampliar

Os genes no braço curto do cromossomos X humano, na porção Xp11.23 estão também localizados em cromossomos autossômos em marsupiais e de monotremados, além de tantas outras sequencias homólogas em todo o genoma.
A perda de quase todos os 1.100 genes originais no cromossomo Y humano ao longo de 310 milhões de anos desde de quando humanos e aves compartilharam um ancestral comum significa que os genes foram perdidos a partir do Y a uma taxa de 4 por milhão de anos. A este ritmo, os últimos 45 genes serão perdidos e o Y irá desaparecer em cerca de 12 milhões anos, embora a seleção positiva de genes seja um importante nas funções especificas no sexo masculino e podem evitar o eventual desaparecimento do Y . Clique para ampliar

Isto definiu uma região conservada do antigo X (XCR) e uma região adicionada ao X dos mamíferos eutherios (XAR) (Graves, 1995). O mapeamento de genes humanos na comparação com o de galinhas confirma que estas duas regiões estavam separadas em um ancestral comum de aves e mamíferos a pelo menos 310 milhões de anos e marsupiais que mantiveram o arranjo ancestral de genes (Kohn et al, 2004).

O cromossomo Y de marsupial é um candidato ideal para caracterização completa porque é pequeno e tem pouca heterocromatina (Toder et al, 2000). No entanto, o seqüenciamento dos genomas do sexo feminino do gambá (Monodelphis domestica) e de um canguru (Macropus eugenii), não forneceram informações sobre o Y. O conhecimento sobre a origem da determinação sexual e da dinâmica evolutiva dos cromossomos de marsupiais depende do mapeamento do cromossomo Y, de testes genéticos comparativos e da análise de bibliotecas genéticas (Sankovic et al, 2006).

A maioria das unidades de codificação de uma região chamada de MSY, ou “região especificamente masculina do Y” (sigla em inglês de male-specific Y) evoluiu de cromossomos homólogos de X, e não surpreendeu quando descobriu-se que o Y também é composto por regiões conservada (YCR) e regiões adicionadas (YAR) (Waters etal, 2001).

Das 20 unidades proteicas de codificação distintas em MSY humano e que possuem um parceiro com X, apenas cinco estão presentes na marsupiais Y (YCR), sendo que 13 delas são autossômicas (YAR). No entanto, o cromossomo Y de marsupiais contém vários novos genes não ortólogos aos dos cromossomos Y de qualquer mamífero placentário. Eles têm versões parálogas do cromossomo X humano (Sankovic, 2005) e confirma a ideia de que diferentes linhagens de mamíferos começaram com o mesmo proto-Y, que era equivalente aos eixos X, as que perderam diferentes subconjuntos de genes (Graves, 2006). (veja na figura 2).

Os cinco genes conservados entre os placentários e marsupiais, que incluem SRY (determinação do sexo) e RBMY (fator de espermatogênese), provavelmente foram retidos porque eles têm funções masculinos selecionáveis. Os quatro genes marsupiais de Y parecem ter se perdido no cromossomo Y de placentários e podem ter evoluído uma função específica do sexo masculino na linhagem marsupial, ou pode ter sido perdido dos placentários quando sua função foi substituída algum outro gene.

A perda de quase todos os 1.100 genes originais no cromossomo Y humano ao longo de 310 milhões de anos (desde de quando humanos e aves compartilharam um ancestral comum) significa que os genes foram perdidos a partir do Y a uma taxa de 4 genes por milhão de anos. A este ritmo, os últimos 45 genes serão perdidos e o Y irá desaparecer em cerca de 12 milhões anos, embora a seleção positiva de genes seja um importante nas funções especificas no sexo masculino e podem evitar o eventual desaparecimento do Y (Graves, 2006).

Mesmo sob a posse de genes sexuais e da espermatogênese, isso não salvou o cromossomo Y em dois grupos de roedores; as ratazanas-toupeira-do-leste-europeu e do rato-do-Japão (Soullier et al, 1998), que carecem de um cromossomo Y e não têm nenhum gene SRY.

Tal como acontece com mamíferos placentários, a perda da função do gene Y impõe uma necessidade de alguma forma de compensação de dosagem. Marsupiais também passam pela inativação do cromossomo Y, embora seja diferente em vários aspectos fenotípicos e moleculares (Cooper etal, 1993), e evidentemente, não é controlado por um gene XIST (Duret etal, 2006).

Todos os mamíferos placentários têm um sistema XX/XY (sexo feminino e masculino). O mapeamento de genes e cromossomos mostram que o cromossomo X é quase idêntico, mesmo entre as espécies mais distantemente relacionadas. No entanto, o cromossomo Y difere genética e morfológicamente entre as espécies.

Os mamíferos placentários (mamíferos da infraclasse eutheria) divergiram de marsupiais (Metatheria) há cerca de 180 milhões de anos atrás, e a subclasse theria (contendo placentários e marsupiais) divergiu dos monotremados (subclasse Prototheria; com o ornitorrinco e equidna) cerca de 210 milhões de anos (Fig. 1). Mamíferos placentários estão agora divididos em quatro clados; Euarchontoglires (ou Supraprimates), Laurasiatheria, Xenarthra e Afrotheria (Murphy et al, 2001). Supraprimatas divergiram de Afrotheria cerca de 105 milhões de anos, Xenarthra a cerca de 100 milhões de anos e Laurasiatheria a cerca de 90 milhões de anos (Woodburne et al, 2003).

Há uma enorme quantidade de dados disponíveis sobre o X e Y humano, bem como para o X e Y de nossa espécie modelo (o rato), que pertence ao mesmo clado, Supraprimates. Pouco se sabe sobre Laurasiatheria, que inclui espécies economicamente importantes como a vaca, porco, cavalo e carnívoros, como gatos e cães. Quase nada se sabe sobre o conteúdo genético, organização e inativação dos cromossomos sexuais em outros grupos de mamíferos, especialmente os xenartros basais da América do Sul e afrotherios.

O cromossomo X é altamente conservado em tamanho (cerca de 5% do genoma haplóide) e conteúdo genético dentre todos os placentários, como observado pela primeira vez por Ohno (1967), e referido como Lei de Ohno.

O mapeamento de genes em Laurasiatheria revelou que a ordem dos genes no cromossomo X é quase idêntica em várias espécies (Ihara et al, 2004). Embora a ordem dos genes nos cromossomos X seja desconhecida em afrotherios e xenartros, a homologia completa ao cromossomo X humano foi estabelecida (Yang et al, 2003). No entanto, o cromossomo X de rato parece ter sido reorganizado em comparação com o X de outros mamíferos, embora seja geneticamente quase idêntico (Waterston etal, 2002).

A inativação de um único cromossomo X em mulheres parece ser uma característica onipresente dos mamíferos placentários. Seres humanos, ratos e até mesmo afrotherios e xenartros compartilham várias características clássicas da inativação do X como a formação da cromatina sexual e replicação assíncrona (Waters et al, 2004).

No entanto, os detalhes do mecanismo molecular é significativamente diferente entre humanos e ratos, os únicos dois mamíferos em que estudos intensivos foram realizados.

O cromossomo Y é muito mais variável do que o X, diferindo entre as espécies de tamanho e gene conteúdo, e nas relações de homologia com X. Uma única região pseudoautossômica (PAR) é compartilhado entre X e Y de rato, vaca e cavalo e parece ser crítica para a fertilidade.

Há evidências recentes de que os cromossomos sexuais de mamíferos afrotherios também tem um PAR, representada por uma pequena região de proteína sinaptonêmico 1 (SCP1) entre o X e Y durante a meiose no macho do musaranho-elefante. Os cromossomos Y de diferentes espécies mostram uma considerável variação no conteúdo de heterocromatina, desde o pequeno cromossomo Y de ovelhas, até a heterocromática de cromossomos Y de elefantes (Houck et al, 2001). Seqüências repetitivas são muito mal conservadas, em análises genéticas, um cromossomo Y geralmente não hibridiza com um outro Y da mesma espécies ou espécies muito estreitamente relacionados (como ovelhas e vacas).

O conteúdo genético dos cromossomos Y de mamíferos foi definido apenas recentemente. Em 1959, observações feitas em fêmeas XO e machos XXY de humanos e ratos (Jacobs et al, 1959) foi constatado que certos fatores determinantes para machos estava no cromossomo Y. Mais recentemente várias funções têm sido atribuídas a eles, incluindo os fatores envolvidos na produção de esperma e a estatura do indivíduo.

Homologia de genes entre cromossomos Y existentes de mamíferos em comparação com ancestral dos mamíferos Ys. Roxo indica regiões pseudoautossômica, azul são as regiões não recombinar eucromáticos do Y e cinza são heterochromatin.

Homologia de genes de cromossomos Y existentes de mamíferos em comparação com Y ancestral dos mamíferos. Roxo indica regiões pseudoautossômica, azul são as regiões não recombinadas eucromáticas do Y e cinza são heterochomatinas.

Diferente do homem, do chimpanzé e do rato, o conteúdo dos genes do cromossomo Y é pouco conhecido, mesmo para espécies como o cachorro e a vaca cujos genomas já foram seqüenciados em profundidade. Existe uma considerável variação entre os conteúdo dos genes de Y nas espécies, embora elas se sobrepõem e contêm além de SRY vários genes conhecidos por serem necessários para a espermatogênese. Quanto a condição humana, a maioria dos genes do cromossomo Y em outras espécies têm versões parálogas com o X, e a comparação de genes no Y no ser humano, rato, vaca, cavalo com genes no cromossomo X sugerem que diferentes subconjuntos de genes de um cromossomo autossômico antigo foram retidos em algumas espécies e perdidos em outras. Padrões de expressão de genes ortólogos de espécies diferentes não são necessariamente os mesmos; por exemplo, o gene ZFY humano é um gene de manutenção, enquanto que em rato esta ligado a espermatogênese nos testículo. Isto sugere que a função do gene Y, bem como conteúdo gene pode ter mudado durante a evolução em algumas linhagens.

No evolução humana o Y é usado como referência para datação molecular e grande parte deste conteúdo ja foi tratado no texto O HOMEM É UM PRIMATA, E NÃO PODEMOS NEGAR NOSSA GENÉTICA.

Victor Rossetti

Palavras chave: NetNature, Rossetti, Determinação sexual, Aves, Mamíferos, Cromossomo XY, Sistema ZW.

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