CIENTISTAS CONCILIAM TRÊS TEORIAS INDEPENDENTES DA ESQUIZOFRENIA.

Um novo estudo da Universidade de Duke em camundongos liga três hipóteses anteriores que, até agora, aparentemente não estavam relacionadas ás causas da esquizofrenia, um distúrbio mental debilitante que aparece no final da adolescência que afeta a forma como as pessoas pensam, agem e perceber a realidade.

neurónios Overactive na parte frontal do cérebro do rato, mostrado em verde, induzem a libertação excessiva de dopamina para o cérebro, o que provoca anormalidades motoras. Crédito: Soderling laboratório da Universidade Duke

Neurônios hiper-ativos na parte frontal do cérebro do rato, mostrado em verde, induzem a libertação excessiva de dopamina para o cérebro, o que provoca anormalidades motoras.Crédito: Soderling laboratório da Universidade Duke

Os cérebros de pessoas com esquizofrenia mostram várias anormalidades, incluindo as conexões neurais defeituosas ou um desequilíbrio de certas substâncias químicas do cérebro. No entanto, tem sido claro se estas observações baseadas no cérebro poderiam estar relacionadas com um ou outro poderia descrever tipo diferente de esquizofrenia.

Publicado em 2015, na revista Nature Neuroscience, as novas descobertas podem eventualmente levar a estratégias de tratamento direcionadas para as causas subjacentes da esquizofrenia e transtornos relacionados, disse o autor correspondente do estudo Scott Soderling, um professor associado de biologia celular e neurobiologia na Escola Duke de Medicina.

A esquizofrenia é complexa em todos os níveis, a partir de genes para o cérebro ao comportamento, disse Soderling, que também é membro do Instituto Duke de Ciências do Cérebro. As pessoas com a doença apresentam uma vasta gama de sintomas que variam em gravidade. Estudos de associação genômica ampla implicaram centenas de mutações que podem conferir risco.

Em 2013, o grupo de Soderling selecionou um desses genes candidatos, o Arp2/3, com base em sua importância no controle da formação de sinapses – as ligações entre os neurônios – e sua associação com vários transtornos neuropsiquiátricos. Ele suprimiu o gene a partir dos neurónios excitatórios nos das porções anteriores dos cérebros de ratos.

Para sua surpresa, os ratos que faltam Arp2/3 apresentaram vários comportamentos que lembravam da esquizofrenia. E, assim como na doença humana, os ratos pareciam piorar ao longo do tempo. As medicações anti-psicóticas, um pilar do tratamento para a esquizofrenia, aliviaram alguns dos sintomas dos animais.

No novo estudo, Soderling, pesquisador de pós-doutorado Il Hwan Kim, e sua equipe caracterizaram três anormalidades cerebrais nos genes Arp2/3 ratos que também aparecem em pessoas com esquizofrenia.

Uma delas é a “teoria da poda” suportada pela observação de que as regiões frontais do cérebro de pessoas com esquizofrenia têm menos espinhas dendríticas, os tentáculos nas extremidades de recepção de neurônios que processam os sinais de outras células.

Esses camundongos, pela natureza da sua deleção genética, perdem os espinhos dendríticos à medida que envelhecem, confirmou o grupo.

Uma segunda observação em pessoas com esquizofrenia é que neurônios são hiperativos, especialmente os que estão na parte frontal do cérebro, uma região que está envolvida no planejamento e na tomada de decisões.

Surpreendentemente, o estudo encontrou os ratos que faltam o gene Arp2/3 e também têm esta característica. No início, parecia que uma área do cérebro com menos espinhos e não poderia também ser hiperativa. No entanto, usando microscopia de alta resolução, a equipe descobriu que os neurônios foram religados para ignorar a espinha dendrítica, que atua como um filtro elétrico. Sem este filtro pode tornar as células hiperativas, disse Soderling.

Uma terceira teoria, a “hipótese da dopamina,” aponta para níveis elevados de dopamina para o cérebro. O suporte para a teoria provém da observação de que as drogas antipsicóticas, que bloqueiam a transmissão química de dopamina do cérebro e aliviam a agitação motora em pessoas.

O fato de camundongos não ter Arp2/3, e também mostrar anormalidades motoras parecia ficar melhor com o haloperidol, um medicamento antipsicótico para quando eles têm muito a dopamina em seus cérebros. Mas o novo estudo descobriu que os neurônios super-excitados na frente de seus cérebros se conectam e estimulam os neurônios da dopamina.

“A parte mais emocionante foi quando todas as peças do quebra-cabeça caíram juntas”, disse Soderling. “Quando o Dr. Kim e eu finalmente percebemos que estes três fenótipos exteriormente independentes (poda da árvore dendrítica, os neurônios dopaminérgicos e a hiperatividade excessiva) foram realmente e funcionalmente inte-relacionadas um com o outro, que foi realmente surpreendente e também muito emocionante para nós”, disse Soderling.

Para confirmar as ligações, o grupo aproveitou técnicas de ponta em engenharia genética e de entrega de genes virais para ligar neurônios na frente do cérebro de rato saudável. Estes animais começaram a se mover quase que instantaneamente, e seus cérebros inundados com dopamina. Haloperidol inverteu seus sintomas.

Importante lembrar que o haloperidol aliviou os movimentos anormais, mas não restaurou os espinhos que faltam nos cérebros de ratos Arp2/3. Como em pessoas com esquizofrenia, a poda excessiva dos espinhos dendríticos parece ocorrer mais cedo na vida.

O grupo pretende estudar o papel Arp2/3 do em diferentes partes do cérebro e do papel que tem em outros sintomas nos ratos, como defeitos de sociabilidade e alterações cognitivas. Eles também planejam examinar o potencial efeito de fatores ambientais, como o stress, no cérebro e os sintomas do mouse.

“Estamos muito animados sobre a utilização deste tipo de abordagem, onde podemos geneticamente resgatar a função Arp2/3 em diferentes regiões do cérebro e normalizar comportamentos”, disse Soderling. “Nós gostaríamos de usar isso como base para mapear o circuito neural e defeitos que também conduzir esses e outros comportamentos.”

Fonte: Science Daily

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