NOVO GENE MOSTRA O QUE CAUSA A DOENÇA DE PARKINSON.

Cientistas do Northwestern Medicine descobriram uma nova causa da doença de Parkinson – mutações em um gene chamado TMEM230. Este parece ser o terceiro gene definitivamente ligado aos casos confirmados de distúrbio de movimento comum.

Setas apontam para pequenos sacos dentro de neurônios chamados vesículas sinápticas, que armazenam neurotransmissores como a dopamina antes de serem libertados de uma célula para outra. O gene TMEM230, mostrado neste estudo para causar a doença de Parkinson, codifica uma proteína que se estende do outro lado da membrana de vesículas sinápticas estes. Imagem cortesia da Universidade Northwestern: Crédito

Setas apontam para pequenos sacos dentro de neurônios chamados de vesículas sinápticas, que armazenam neurotransmissores como a dopamina antes de serem libertados de uma célula para outra. O gene TMEM230, apontado neste estudo por causar a doença de Parkinson, codifica uma proteína que se estende do outro lado da membrana de vesículas sinápticas estes. Imagem cortesia da Universidade Northwestern: Crédito

Em um estudo publicado na revista Nature Genetics, os cientistas forneceram evidências de mutações TMEM230 em pacientes com doença de Parkinson da América do Norte e Ásia. Eles também demonstraram que o gene é responsável pela produção de uma proteína envolvida na embalagem do neurotransmissor dopamina em neurônios. Perda de neurônios produtores de dopamina é uma característica definidora da doença de Parkinson.

Tomados em conjunto, os resultados do estudo fornecem novas pistas para explicar como a doença de Parkinson se desenvolve no cérebro. Essas pistas podem informar futuras terapias para a doença, que atualmente não tem cura e algumas causas conhecidas.

“Pesquisas anteriores já haviam associado a doença de Parkinson com vários fatores no ambiente, mas as únicas causas diretas que são conhecidas são genéticas”, disse o investigador principal Dr. Teepu Siddique, o Professor Les Turner ALS Foundation/Herbert C. Wenske Foundation na Northwestern University Feinberg Escola de Medicina. “Muitos genes foram reivindicados para causar a doença de Parkinson, mas eles não foram validados. Mostrou-se que as mutações neste novo gene levam a casos da doença patologicamente e clinicamente comprovados.”

Acredita-se que cerca de 15% dos casos de doença de Parkinson sejam causados pela genética, principalmente por mutações em dois genes chamados SNCA e LRRK2. Siddique disse que outros genes têm apenas sido associado às características do parkinsonismo, um termo geral para distúrbios neurológicos com sintomas motores.

A equipe da Northwestern Medicine provou que mutações em TMEM230 leva à doença de Parkinson, é o resultado de 20 anos de pesquisas realizadas com colaboradores de todo o mundo.

Como descobriram o gene

O projeto começou em 1996, quando Siddique e estudar primeiro autor Dr. Han-Xiang Deng, começou a investigar uma família com 15 membros que tinham sintomas típicos da doença de Parkinson. Usando amostras de DNA fornecidas pelos co-autor Dr. Ali Rajput, da Universidade de Saskatchewan, Siddique e Deng realizada a analisada de todo o genoma em 65 dos membros da família, incluindo 13 com a doença, na esperança de encontrar uma mutação comum que poderia explicar a prevalência.

Eles foram capazes de restringir a pesquisa para uma pequena região do DNA no cromossomo 20 que continha 141 genes conhecidos. Usando a tecnologia de sequenciamento de todo exoma, foram então comparadas as variações de DNA – diferenças genéticas – em um membro da família saudável para aqueles em quatro membros da família com a doença. Os cientistas descobriram mais de 90 mil variantes antes de eventualmente identificar TMEM230 como o gene com a mutação causadora da doença.

“Este foi um gene totalmente novo. Nós não sabemos a sua função”, explicou Deng. “Por isso, fizemos uma série de estudos para descobrir onde a proteína codificada por este gene está localizada e o que ela faz.”

Os cientistas descobriram que TMEM230 codifica uma proteína que se estende através da membrana em pequenos sacos dentro de neurônios chamados vesículas sinápticas, que armazenam neurotransmissores antes de serem libertados de uma célula para outra.

“Tratamentos sintomáticos atuais para a doença de Parkinson aumentam o neurotransmissor dopamina, que é liberado por essas vesículas sinápticas às células que se projetam para diferentes partes do cérebro que controla a atividade motora, humor e muitos outros sistemas de órgãos afetados pela doença”, disse Siddique.

Os cientistas acreditam que a proteína está envolvida no movimento destas vesículas. “Acreditamos que os defeitos de tráfego de vesículas é um mecanismo-chave da doença de Parkinson, e não apenas para os casos com esta mutação, mas uma via comum para a maioria dos casos. Todos os três genes autenticados estão concentrados em vesículas sinápticas,” disse Deng. “Nossas novas descobertas sugerem que a normalização tráfico de vesículas sinápticas pode ser uma estratégia para o desenvolvimento terapêutico futuro. Nós podemos desenvolver drogas para promover este caminho crítico.”

Verificando o gene entre as populações

Importante, a equipe de pesquisa também descobriu mutações no gene TMEM230 em casos de doença de Parkinson em famílias adicionais na América do Norte e tão distantes como a China. Eles verificaram que estes pacientes tinham ambas as características clínicas da doença (sintomas como tremores, lentidão de movimentos e rigidez), bem como evidência patológica no cérebro (perda de neurônios de dopamina e acumulações anormais de proteínas no interior dos neurônios sobreviventes).

“Este gene particular faz com que a doença de Parkinson não se limita apenas a uma população na América do Norte”, disse Siddique. “É todo mundo, encontramos em condições étnicas muito diferentes e ambientais também. Estas mutações são muito fortes.”

Em pesquisas futuras, Siddique e Deng pretende explorar como TMEM230 mutações causam a doença usando modelos do rato.

Siddique é um professor de neurologia e de biologia celular e molecular na Feinberg. Deng é um professor de neurologi.

Journal Reference:
1. Han-Xiang Deng, Yong Shi, Yi Yang, Kreshnik B Ahmeti, Nimrod Miller, Cao Huang, Lijun Cheng, Hong Zhai, Sheng Deng, Karen Nuytemans, Nicola J Corbett, Myung Jong Kim, Hao Deng, Beisha Tang, Ziquang Yang, Yanming Xu, Piu Chan, Bo Huang, Xiao-Ping Gao, Zhi Song, Zhenhua Liu, Faisal Fecto, Nailah Siddique, Tatiana Foroud, Joseph Jankovic, Bernardino Ghetti, Daniel A Nicholson, Dimitri Krainc, Onur Melen, Jeffery M Vance, Margaret A Pericak-Vance, Yong-Chao Ma, Ali H Rajput, Teepu Siddique. Identification of TMEM230 mutations in familial Parkinson’s disease. Nature Genetics, 2016; DOI:10.1038/ng.3589

Fonte: Science Daily

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