PRIMEIRA MUTAÇÃO EM UM GENE QUE EXPLICA O DESENVOLVIMENTO DA ESCLEROSE MÚLTIPLA.

Embora a esclerose múltipla (EM) seja conhecida por ocorrer em certas famílias, as tentativas para encontrar genes ligados à doença tem sido elusivas. Agora, pela primeira vez os investigadores relatam que uma mutação em um gene pode estar ligada diretamente ao desenvolvimento da doença. Os resultados foram publicados na revista Neuron.

As árvores genealógicas das duas famílias com a mutação causadora da MS. "H" = indivíduos com a mutação. círculos pretos = indivíduos com MS e idade de início da doença. círculos cinzentos ou quadrados = indivíduos com a mutação cuja saúde é desconhecido. Crédito: Carles Vilarino-Guell / University of British Columbia.

As árvores genealógicas das duas famílias com a mutação causadora da EM. “H” = indivíduos com a mutação. Círculos pretos = indivíduos com EM e idade de início da doença. Círculos cinzentos ou quadrados = indivíduos com a mutação cuja saúde é desconhecido. Crédito: Carles Vilarino-Guell / University of British Columbia.

“Esta descoberta é fundamental para a nossa compreensão do EM”, diz Carles Vilariño-Güell, um professor assistente no Departamento de Genética Médica da Universidade de British Columbia (UBC) em Vancouver, e um dos autores do estudo altos. “Pouco se sabe sobre os processos biológicos que levam ao aparecimento da doença, e esta descoberta tem um enorme potencial para o desenvolvimento de novos tratamentos que combatam as causas subjacentes, não apenas os sintomas.”

A esclerose múltipla é uma doença neurodegenerativa em que o sistema imunitário ataca a mielina que protege as fibras do nervo, perturbando o fluxo de informação entre o cérebro e o corpo. Ela afeta cerca de 2 milhões de pessoas em todo o mundo, e em sua forma mais grave, progressiva, há bons tratamentos estão disponíveis.

Cerca de 10% a 15% dos casos de EM parecem ter uma componente hereditário, mas até agora a realização de estudos genéticos só tem encontrado associações fracas entre o risco de desenvolvimento de EM e variantes genéticas particulares. Em contraste, as pessoas que carregam a mutação recém-descoberta tem 70% de chance de desenvolver a doença, é o que a equipe determinou.

No estudo atual, os pesquisadores revisaram materiais do Projeto Colaborativo canadense na susceptibilidade genética para a MS, um grande banco de dados que contém material genético de quase 2 mil famílias em todo o Canadá. Eles olharam para uma família que tinha vários casos da doença – cinco casos ao longo de duas gerações – e fizeram sequenciamento do exoma para procurar mutações raras que estavam presentes em todos os membros da família que tiveram a doença. Após a identificação de um gene de interesse, eles voltaram para o banco de dados e encontraram a mesma mutação em outra família com vários casos de EM. Curiosamente, todos os pacientes dessas famílias com a mutação apresentaram-se com a forma progressiva da esclerose múltipla.

“A mutação que encontramos esta em um gene chamado NR1H3, é uma mutação missense que causa perda de função do seu produto do gene, a proteína LXRA”, diz o neurocientista Weihong Song, Canada Research Chair na Doença de Alzheimer na UBC e outro autor sênior do estudo. Junto com outros membros da mesma família, LXRA controla a regulação da transcrição de genes envolvidos na homeostase de lípidos, a inflamação e a imunidade inata.

Ratos com este gene eliminado são conhecidos por terem problemas neurológicos, incluindo uma diminuição na produção de mielina. “Há uma clara evidência para suportar que esta mutação tem consequências em termos de função biológica, e a proteína LXRA defeituosa leva à familial desenvolvimento MS”, diz Song.

“Uma coisa que é importante notar é que, embora esta mutação esteja presente em apenas cerca de 1 em cada 1.000 pessoas com esclerose múltipla, fazendo uma análise de associação temos também descoberto variantes comuns no mesmo gene que são fatores de risco para esclerose múltipla progressiva,” Vilariño- Güell acrescenta. “Assim, mesmo se os pacientes não têm a mutação rara, os tratamentos que alvejam este caminho seriam provavelmente capazes de ajudá-los.”

Os pesquisadores dizem que a descoberta desta mutação que lhes permitirá desenvolver modelos celulares e animais para EM que são fisiologicamente relevantes para doenças humanas – ferramentas que não tenham sido previamente disponíveis. “Estes modelos irão proporcionar uma boa maneira de estudar mecanismos subjacentes da doença, bem como para o rastreio de drogas que podem alveja-la”, diz Song.

Os pesquisadores observam que já há interesse em alvejar esta via para o desenvolvimento de drogas em outras doenças, incluindo a aterosclerose. “Estes ainda são os primeiros dias e há muito para testar, mas se somos capazes de adaptar algumas destas drogas experimentais, pode encurtar o tempo que leva para desenvolver tratamentos alvo”, diz Vilariño-Güell.

Journal Reference:
1. Wang et al. Nuclear receptor NR1H3 in familial multiple sclerosis.Neuron, 2016 DOI: 10.1016/j.neuron.2016.04.039

Fonte: Science Daily

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