ESTUDO REVELA QUE MEIO-AMBIENTE E COMPORTAMENTO CONTRIBUI PARA CERCA DE 80% DOS CÂNCERES. (Comentado)

Uma equipe de pesquisadores da Stony Brook University, liderado por Yusuf Hannun, MD, o Professor Kenny Joel Strum em Pesquisa e Diretor do Centro de Câncer Stony Brook University Cancer, encontraram uma evidência quantitativa provando que os fatores de risco extrínsecos, tais como exposições e comportamentos ambientais pesam sobre o desenvolvimento de uma vasta maioria (cerca de 70 a 90%) dos cânceres. A descoberta, relatada na edição online da revista Nature, em um estudo intitulado “Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development“, pode ser importante para elaboração de estratégias de prevenção do câncer, pesquisa e saúde pública.

Nova pesquisa mostra que, ao contrário do estudo anterior culpando 'má sorte', a maioria dos cânceres são o resultado de fatores de risco externos. Crédito: Projeto Enterline © / Fotolia

Nova pesquisa mostra que, ao contrário do estudo anterior culpando ‘má sorte’, a maioria dos cânceres são o resultado de fatores externos de risco. Crédito: Projeto Enterline © / Fotolia.

Inspirado por um trabalho de pesquisa publicado em janeiro de 2015 na revista Science, que concluiu que a maior parte da variação no risco de câncer entre os tecidos é devido à “má sorte”, a equipe Stony Brook usou os mesmos dados para avaliar o que leva ao risco de desenvolver câncer. A equipe interdisciplinar de pesquisadores dos Departamentos de Matemática Aplicada e Estatística, Medicina, Patologia e Bioquímica, concluiu o contrário – que a maioria dos tipos de câncer são resultado de fatores de risco externos.

“O câncer é causado por mutações no DNA das células, o que leva ao crescimento descontrolado de células em vez de crescimento ordenado. Mas o desenvolvimento do câncer é uma questão complexa, e nós, como uma comunidade científica precisamos ter modelos analíticos sólidos para investigar o que há de intrínseca e fatores extrínsecos e as causa certas para certas formas de câncer “, disse o Dr. Hannun, autor sênior do paper.

“Muitos cientistas argumentaram contra a” má sorte “ou teoria da “mutação aleatória” do câncer mas não forneceram qualquer análise alternativa para quantificar a contribuição de fatores de risco externos”, explicou Song Wu, PhD, e principal autor do paper, e Professor Assistente do Departamento de Matemática Aplicada e Estatística, da Stony Brook University. “Nosso estudo fornece uma análise alternativa, aplicando quatro distintas abordagens analíticas”.

Eles desenvolveram quatro abordagens distintas para avaliar o risco de câncer. Com estas quatro abordagens, eles descobriram coletiva e individualmente que a maioria dos tipos de câncer são atribuídos em grande parte a fatores de risco externos, com apenas 10 a 30% atribuídos a mutações aleatórias, ou fatores intrínsecos.

Primeiro, os pesquisadores examinaram os riscos extrínsecos por volume de atividade das células do tecido. Em uma abordagem orientada a dados, eles re-examinaram a relação quantitativa entre risco de vida observada de câncer (ou seja, para o pulmão, pâncreas, colo-retal e outros tecidos) e a divisão das células troncos normais de tecidos desses grupos relatado na revista Science. Se fatores de risco intrínsecos desempenharam um papel importante, o tecido com as divisões de células-tronco semelhantes mostrariam semelhanças no risco ao câncer. Eles descobriram este padrão parece ser raro e, portanto, determinado por fatores intrínsecos desempenhando um papel vital em apenas cerca de 10% dos cânceres. Estes resultados são sustentados por uma forte evidência epidemiológica; para estudos que mostram por exemplo que os imigrantes que se deslocam de países com menor incidência de câncer aos países com maiores taxas de incidência de câncer adquirem o maior risco em seu novo país.

Os pesquisadores também estudaram e analisaram matematicamente estudos recentes sobre assinaturas de mutações em câncer, que são considerados como “impressões digitais” deixados em genomas do câncer por diferentes processos mutagênicos. Foram identificados cerca de 30 assinaturas distintas entre os vários tipos de câncer. Eles analisaram as assinaturas e categorizaram como tendo origem intrínseca ou extrínseca. Eles descobriram que, enquanto algumas formas de câncer tiveram mais de 50% das mutações intrínsecas, a maioria dos cânceres, como câncer colorretal, pulmão, bexiga e tireóide teve grandes proporções de mutações provavelmente causadas por fatores extrínsecos.

A equipe também analisou os dados da SEER (Surveillance, Epidemiologic and End Results Program) que mostraram que muitos cânceres têm vindo a aumentar na incidência e na mortalidade, sugerindo que fatores externos contribuem fortemente para esses tipos de câncer.

Por último, eles usaram modelagem computacional para dissecar a contribuição dos processos intrínsecos no desenvolvimento do câncer, baseado em mutações genéticas conhecidas no câncer e a probabilidade de que eles surjam a partir de taxas de mutação intrínsecas. Eles descobriram que, quando três ou mais mutações são necessárias para o surgimento do câncer (que é um parâmetro aceito atualmente), fatores intrínsecos estão longe de ser suficientes para explicar os riscos observados, indicando pequenas percentagens de riscos de câncer intrínsecos em muitos cânceres.

Os quatro métodos envolvidos usam análises quantitativas tanto de dados e baseados em modelos, com e sem o uso das estimativas de células-tronco. A ideia por trás da abordagem geral foi de avaliar o risco de câncer por vários métodos e não por um único tipo de análise.

Dr. Hannun concluiu que a sua abordagem global “prevê um novo quadro para quantificar os riscos de câncer em ambos os fatores intrínsecos e extrínsecos, o que terá consequências importantes para a elaboração de estratégias de prevenção do câncer, da investigação e da saúde pública”.

Jornal Referência:
1. Song Wu, Scott Powers, Wei Zhu, Yusuf A. Hannun.Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer developmentNature, 2015; DOI: 1038/nature16166

Fonte: Science Daily

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Comentário interno

Atualmente, o modelo aceito para a origem de um processo oncogênico parte de células que sofrem algum tipo de alteração genética, que podem vir de fatores intrínsecos (mutações, que são erros aleatórios na replicação do DNA e que podem ser herdados), ou de fatores extrínsecos (como radiação, substâncias químicas ou infecção viral).

Uma única mutação dificilmente leva à formação de um tumor, e grande parte de nossa vida nosso DNA sofre com diversas mutações, e nem todas as pessoas desenvolvem o câncer (Onuchic & Chammas, 2010).

Célula cancerígena

Célula cancerígena

Existem mecanismos de reparação de DNA que evitam que mutações ocorram. Na ausência deste sistema de reparação de emparelhamentos incorretos, as células acumulam mutações a uma taxa de cerca de 1000 vezes mais rápida do que as células normais, e este fenótipo mutante é facilmente medido por detecção da formação de novos alelos variantes (variantes de um gene). Ainda sim, o sistema de reparação de DNA não é 100% eficiente, e as alterações em regiões do genoma podem promover uma ampla variedade de tumores (Simpson, 1997).

Enquanto a maioria das mutações são neutras ou tem efeitos deletérios, um número limitado de mutações são necessárias estabelecer adaptações diante das alterações ambientais. Drake  (1991) forneceu evidências de microrganismos que desenvolveram mecanismos para produzir uma taxa de mutação espontânea comum de cerca de 0.003 mutações por genoma por repetição. Esta variações são os motores da evolução, pois quando conferem vantagem na luta pela sobrevivência garantem no futuro que novas espécies possam surgir (Jackson & Loeb, 1998).

A taxa de mutação é uma medida da velocidade a que diversos tipos de mutações ocorrem ao longo do tempo. As taxas de mutação são normalmente estabelecidas por uma classe específica, como por exemplo, as mutações pontuais, pequenas inserções ou supressões. As taxas são caracterizadas como mutações por par de bases no DNA, por divisão celular, por gene em uma geração ou por genoma em uma geração.

Algumas sequências de DNA podem ser mais susceptíveis a mutações, por exemplo, o DNA descondensado. Além disto, há regiões da molécula de DNA que são mais susceptíveis, e claro, locais em que carece de metilação são mais propensos também (Gravtiz, 2012).

Em eucariotos, a taxa de mutação de unicelulares, e até mesmo de bactérias, obedece o valor de 0,003 mutações por genoma por geração celular. Isto significa que um genoma humano acumula cerca de 64 novas mutações por geração, porque cada geração completa envolve um certo número de divisões de células para gerar gâmetas. A título de comparação, o vírus de DNA têm taxas entre 10-6 a 10-8 mutações de base por geração, e em vírus de RNA há uma taxa de 10-3 a 10-5 mutações por base por geração (Drake et al, 1998).

Ou seja, as taxas de mutação de vírus de RNA são muito maiores (Holland et al, 1982) e podem se aproximar da taxa máxima tolerável de mutação deletéria de um genoma (Eigen & Schuster, 1977; Eigen 1993 apud Jackson & Loeb, 1998). Utilizando os dados disponíveis a partir de toda a sequenciação do genoma, a taxa de mutação do genoma humano é estimada em aproximadamente 1,1 × 10-8 por local por geração (Roach et al, 2010).

A estimativa da frequência de mutação de regiões do DNA em tecidos humanos normais é aproximadamente 10-2 por locus por célula. Níveis elevados de mutação ocorrem em indivíduos de 70 anos ou mais (por volta de 2,5 x 10-8) e aumenta exponencialmente em relação à idade.

O aumento exponencial na frequência de mutação com a idade é previsível porque a taxa de mutação é controlada a nível de reparação e a mutação nos genes afeta a eficiência desses processos de reparação aumentando gradualmente a taxa de alterações. As mutações podem ocorrer tanto em células somáticas (do corpo) quando em germinativas (óvulo ou espermatozoide). A comparação de mutações entre esses dois tipos em humanos sugere origens comuns e que os altos níveis de mutação somática são um reflexo direto das taxas de mutação germinativas selecionadas ao longo do tempo evolutivo. Assim, a acumulação de mutações somáticas pode ser vista como um processo natural dentro do corpo humano e o câncer como uma parte normal do ciclo da vida humana.

Diante desta perspectiva, é possível explicar por que é tão difícil reduzir significativamente a incidência de câncer e que para que isso seja alcançado, os meios de alterar a taxa de mutação somática natural precisam ser identificados (Simpson, 1997).

São necessárias várias modificações genéticas para progressivamente interferir nos mecanismos responsáveis pelo controle da proliferação, diferenciação e morte celular e estes desenvolverem um tumor. Claro, além disto, cada tumor tem ordens de classificação, e portanto, nem todo tumor é maligno.

De modo simples, podemos estabelecer alguns principais passos fundamentais na fisiologia celular que podem tornar uma célula normalmente configurada em uma massa tumoral. Eles são: auto-suficiência em sinais de proliferação, insensibilidade a  sinais  inibitórios de  crescimento, evasão da apoptose, potencial replicativo ilimitado, angiogênese (nutrição) e invasão tecidual e metástase.

Apesar dos distúrbios genéticos nas células cancerígenas, a análise tumoral vem mostrando que em um microambiente tumoral interagem células geneticamente alteradas e células normais (como fibroblastos, células imunes, células endoteliais), vasos, e substâncias produzidas localmente ou provenientes da irrigação sanguínea.

Estudos tem mostrado que muitas células não-cancerígenas têm participação significativa em diversos mecanismos de progressão tumoral envolvidos na etapa da angiogênese e  metástase.

Neste sentido, um tumor pode ser visto como um tecido complexo, com distorção da homeostasia tecidual (estado de pleno funcionamento) onde células normais são recrutadas a funcionar de acordo com a massa tumoral, promovendo-a. Isto abre caminho para novas pesquisas e possibilidades terapêuticas, tendo como alvo de atuação as tais células não-cancerígenas cooptadas a nova função tumoral (Onuchic & Chammas, 2010).

Isto foi comprovado recentemente em dois estudos produzidos pela Universidade de Iowa que forneceram informações importantes através da gravação em tempo real, e em 3-D, dos movimentos das células do tecido mamário humano com câncer. Pela primeira vez há um registro sobre o movimento e acreção células cancerosas em tumores. A equipe descobriu que as células cancerosas recrutam ativamente células saudáveis para tumores e que cerca de 5% das células cancerosas são necessárias para formar os tumores, uma proporção que até agora era desconhecida.

O estudo foi publicado na American Journal of Cancer Research e indica exatamente que tumores saem recrutando ativamente células saudáveis. Até então ninguém tinha constatado que havia células especializadas neste processo, e que um pequeno número de células tumorais encabeçam todo o resto. As descobertas podem levar a uma identificação mais precisa das células tumorigênicas e testes de anticorpos que seriam mais bem equipados para eliminá-las.

As células cancerosas "recrutar" células em tumores, estendendo uma ponte de tipos e cambaleando em ambas as células saudáveis e cancerosas. Os pesquisadores da UI documentado o fenômeno pela primeira vez em tempo real e em 3-D. Crédito: Laboratório David Soll, University of Iowa

As células cancerosas “recrutam” células para os tumores, estendendo uma ponte que conectam ambas as células. Os pesquisadores da UI documentaram o fenômeno pela primeira vez em tempo real e em 3-D. Crédito: Laboratório David Soll, University of Iowa

O Instituto Soll’s Monoclonal Antibody Research e o Developmental Studies Hybridoma Bank criaram uma das maiores coleções do mundo de anticorpos que poderiam ser usados para testes anti-câncer, com base nas novas descobertas.

Em um artigo publicado na revista PLoS One, a equipe de Soll mostrou que apenas as células cancerosas (a partir de uma variedade de cânceres, incluindo pulmão, pele e tumores agressivos do cérebro conhecidas como glioblastomas) envolvidas na formação de tumores, solicitavam ativamente outras células. As células cancerosas individuais estendem-se para fora do agrupamento original, ocorria um processo de detecção, a célula era recrutada para do tumor formando uma massa maior. A atividade era contínua e aumentava as extensões cancerosas atraindo mais e mais células – incluindo células saudáveis – aumentando o tumor.

A questão é: Como essas células sabem o que fazer? E a hipótese mais provável é que elas estão voltando a um passado primitivo, quando foram programadas para formar embriões. Se isto for verdade, talvez as células cancerosas recrutem outras células para criar um tecido que forma então a arquitetura em camadas, auto-sustentável necessária para formar um tumor e prosperar.

No paper, os pesquisadores compararam as ações de células do tecido mamário humano (chamado de MoVI-10′) com uma linha fracamente tumorigênica, parental célula de câncer de mama (MCF-7). Eles descobriram que, durante um período de 50 horas as células MoVI-10′ cresceram mais na densidade, principalmente com a união que fez com MCF-7.

Além disso, em todos os casos, independentemente da proporção de MCF-7 para MoVI-10′, das células do cluster, apenas as MoVI-10′ estenderam-se a outras células – incluindo células saudáveis – para fazer a massa celular crescer.

Os resultados apontam que linhagens de células tumorigênicas e células tumorais recém-criadas possuem a capacidade única de se submeter a coalescência através da formação ativa de ligações de celulares. A constatação dá mais peso à ideia de que os tumores são criados simultaneamente em vários locais, por grupos individuais de células que utilizam ligações de células cancerosas para atrair mais células e ampliar-se. Alguns argumentaram que os tumores surgem mais por alterações celulares no interior das massas, conhecida como a “teoria de células-tronco do câncer”. A equipe também descobriu que as células do MoVI-10′ mover-se a 92 microns por hora, cerca de duas vezes a velocidade das células saudáveis. Isso é importante porque ajuda os cientistas a entender melhor como rapidamente tumores podem ser criados (Ambrose et al, 2016).

Então, de modo bem didático, os estágios de desenvolvimento de um câncer contam com a auto-suficiência em sinais de proliferação, ou seja, existe mecanismos que estabelecem a frequência e o momento certo em que as células vão se multiplicar. E claro, este processo é coordenado por células adjacentes também.

Esta é uma característica de organismos multicelulares, que evolutivamente desenvolveram controles do ciclo celular a partir de mecanismos moleculares que desencadeiam automaticamente a morte celular ou senescência quando as células começam a proliferar (Evan & Vousden, 2001). Estes são sistemas de supressão da proliferação celular descontrolada. A falta de inibição da proliferação leva a replicação celular igualmente descontrolada, considerada como uma das características centrais de câncer (Sonnenschein & Soto, 1999), além da subtração da supressão do crescimento, sustentando sinalização proliferativa e permitindo a imortalidade replicativa (Hanahan & Weinberg, 2011 apud Athena et al, 2015).

Ou seja, a proliferação errada dessas células cria uma massa celular sem função biológica, que é o que chamamos de tumor. Quando uma célula sofre mutações que desencadeiam a proliferação descontrolada, sinais inibitórios podem vir de células adjacentes, que tentar induzir um limite para tal multiplicação descontrolada.

Com a perda de sinais inibitórios de crescimento, a célula muda seu padrão de atividade. A falha destes mecanismos de contenção celular pode induzir a o estágio de morte celular programada, ou seja, a apoptose. O mecanismo (erroneamente chamado) de “suicídio celular” é uma forma de impedir a proliferação excessiva, mas eventuais mutações e grandes alterações cromossômicas podem desarticular esta estratégia celular e seguir em um processo replicativo potencialmente ilimitado, criando uma massa celular sem função biológica específica.

Neste sentido, o câncer pode ser visto sob a perspectiva do colapso da cooperação na base da multicelularidade. Ao longo do tempo evolutivo, as pressões de seleção na multicelularidade têm estabelecido mecanismos que suprimem os “trapaceiros” celulares (células cancerígenas) que impactam negativamente a aptidão do organismo (Michod & Roze, 2001). Todos os passos para o estabelecimento de um câncer podem ser vistos do ponto de vista filogenético.

Seres multicelulares são organismos complexos e lidam com a diversidade de tipos de tecidos e células. A multicelularidade eficaz requer células em tecidos para a execução de funções específicas (Maynard & Szathmary, 1995), que permite a divisão do trabalho (Bell & Mooers, 1997). A divisão do trabalho tem sido mostrada evoluindo espontaneamente em modelos de evolução de multicelularidade (Ispolatov et al, 2012). A diferenciação que gera esses tipos de células deve ser devidamente controlada durante o desenvolvimento multicelular, e tecidos ou um aglomerado de células inadequadas são muitas vezes considerados como uma característica central de neoplasias e cânceres (Tenen, 2003). Por isto é possível fazer uma graduação da gravidade dos tumores com base no grau de diferenciação que permanece no tecido.

A morte celular programada, ou apoptose, faz a manutenção do pleno funcionamento do organismo multicelular, mantendo-os adequados. Ela contribui centralmente para o desenvolvimento, manutenção e organização do corpo (Alberts et al, 2002), permitindo o desenvolvimento embrionário e manutenção dos tecidos (Hotchkiss et al, 2009). A origem evolutiva da apoptose em organismos multicelulares pode ser rastreada até a funções semelhantes em organismos unicelulares (Durand et al, 2011) que eram os principais responsáveis pela defesa contra infecções (Domazet-Loso & Tautz, 2010). A apoptose vai permitir então, a eliminação das células com fenótipos desfuncionais e de tecidos obsoletos, por esta razão, a resistência a apoptose é uma das características do câncer (Athena et al, 2015).

Quando a barreira da sinalização inibitória e a apoptose falham na contenção da proliferação celular descontrolada há o estimulo a angiogênese, ou seja, o estabelecimento de vasos sanguíneos que vão nutrir esta massa celular crescente e ocorrerá a invasão tecidual.

Obviamente, mesmo as células tumorais necessitam de recursos para sobreviver e realizar suas funções proliferativas. Maiores agregações multicelulares exigem sistemas de transporte dos recursos porque as células no interior não podem satisfazer suas necessidades e demandas de oxigênio e nutrientes através unicamente da difusão (Knoll & Hewitt, 2011).

Alguns organismos multicelulares, como cordados e embriófitas, possuem a capacidade de transporte através de um sistema vascular com ramificações, enquanto outras formas de multicelularidade direta ou indiretamente transportam recursos através de cavidades interiores.

Sistemas de transporte de recursos são características centrais do câncer, tal como a sinalização angiogênica e no metabolismo desregulado (Hanahan & Weinberg, 2011). Assim, a supressão eficaz do câncer requer regulação da monopolização de recursos e vias metabólicas.

Passos do Câncer - Os cinco fundamentos do câncer e multicelularidade. Multicelularidade eficaz requer vários tipos de cooperação: inibição da proliferação, morte celular controlada, alocação de recursos, divisão do trabalho e a criação/manutenção do ambiente extracelular. Esses comportamentos celulares cooperativos foram selecionados durante a evolução da multicelularidade e habilitar a função de nível superior do corpo multicelular. Quando os traços que compõem a base da cooperação multicelular quebram, isso leva à proliferação descontrolada, sobrevivência celular inapropriada, monopolização de recursos, a diferenciação desregulada e degradação do meio ambiente. Estes fenótipos são característicos de câncer.

Passos do Câncer – Os cinco fundamentos do câncer e multicelularidade. Multicelularidade eficaz requer vários tipos de cooperação: inibição da proliferação, morte celular controlada, alocação de recursos, divisão do trabalho e a criação/manutenção do ambiente extracelular. Esses comportamentos celulares cooperativos foram selecionados durante a evolução da multicelularidade e habilitar a função de nível superior do corpo multicelular. Quando os traços que compõem a base da cooperação multicelular quebram, isso leva à proliferação descontrolada, sobrevivência celular inapropriada, monopolização de recursos, a diferenciação desregulada e degradação do meio ambiente. Estes fenótipos são característicos de câncer.

Com o avanço do processo o estágio cancerígeno entra em metástase, quando a massa tumor libera células que podem chegar a novos órgãos e proliferar neles. As células cancerosas destroem a matriz extracelular utilizando uma variedade de fatores que acabam facilitando assim a invasão de células (Pauli & Knudson, 1988). As células cancerosas também destruir a matriz extracelular, como resultado da sub-produtos do metabolismo glicolítico (Gatenby & Gawlinski, 2003).

Obviamente, no decorrer do processo, o sistema imunológico não permanece inerte. De fato, ele apresenta um conjunto de mecanismos moleculares e celulares que vão atuar tentando eliminar o problema.  As células natural killer (NK) são exclusivas para tumores ou infecção viral. Elas atacam as células de tumores por contato liberando enzimas como a perfurina e granzimas, uma vez que essas células defeituosas não apresentam mais os receptores KIR (inibidor de células NK). Outra frente de luta do sistema imunológico são os linfócitos TCD8 citotóxicos específicos para células tumorais e infecção intracelular.

Entretanto, a resposta imune, que normalmente identifica e remove invasores, muitas vezes é cooptada para aumentar o crescimento do tumor através de inflamação (Athena et al, 2015).

Estudos com gêmeos podem ajudar cientistas avaliar a contribuição relativa dos fatores hereditários no câncer e caracterizar o risco de câncer familiar, tendo em conta a relação genética de gêmeos idênticos e fraternais. Um estudo recente descobriu que ter um irmão gêmeo diagnosticado com câncer representa risco para o outro gêmeo desenvolver qualquer tipo de câncer. Entre os 23 tipos diferentes de câncer estudados, um excesso de risco familiar foi visto por quase todos os cânceres, desde os mais comuns (mama e de próstata) a mais raros (testicular, cabeça, pescoço, melanoma, ovário e estômago).

O estudo liderado por pesquisadores de Harvard e universidades da Dinamarca e Helsínquia constatou que cada um dos gêmeos frequentemente desenvolve um tipo diferente de câncer o que sugere que, em algumas famílias, há um aumento do risco compartilhado de qualquer tipo de câncer. Os estudos anteriores tinham fornecido estimativas de risco e de herdabilidade familiar para os cânceres comuns, mas para os mais raros os estudos eram muito pequenos para ser capaz de identificar o grau de risco de hereditariedade de uma família.

O risco familiar de câncer é uma medida do risco do câncer em um indivíduo. O estudo também analisou a hereditariedade do câncer, uma medida de quão grande parte da variação no risco de câncer de populações se deve a fatores genéticos.

Os resultados deste estudo podem ser bem úteis na educação do paciente e aconselhamento risco de câncer. A pesquisa analisou mais de 200 mil gêmeos, tanto idênticos quanto fraternos, na Dinamarca, Finlândia, Noruega e Suécia com uma média de 32 anos de idade entre 1943 e 2010. Tal pesquisa só foi possível porque há a produção de bancos de dados detalhados nos quatro países nórdicos, e é um recurso futuro para resolver outras questões complexas em câncer.

No geral, uma em cada três pessoas no estudo desenvolveu câncer ao longo de toda a vida. O câncer foi diagnosticado em ambos os gêmeos para 3.316 dos pares, no qual o mesmo câncer foi diagnosticado entre os 38% dos gêmeos idênticos e 26% dos gêmeos fraternos. Os pesquisadores estimaram que, quando um irmão gêmeo foi diagnosticado com qualquer tipo de câncer, o risco do irmão de contrair câncer é de 37%; entre gêmeos idênticos, o risco subiu para 46%. Um dos mais fortes riscos familiares foi observado no câncer testicular. Os pesquisadores descobriram que o risco de um homem desenvolver esta doença era 12 vezes maior se seu irmão gêmeo o desenvolveu, e 28 vezes maior se seu irmão gêmeo geneticamente idêntico desenvolveu.

Dado o fato de que gêmeos fraternos são semelhantes geneticamente aos irmãos que não são gêmeos, a constatação do risco de câncer entre os pares de gêmeos fraternos pode fornecer informações sobre um aumento do risco de câncer para as famílias em que um irmão tem câncer.

Os pesquisadores também descobriram que a herdabilidade do câncer em geral foi de 33%. Essa hereditariedade significativa foi encontrada principalmente para o melanoma da pele (58%), câncer da próstata (57%), câncer não-melanômico (43%), o câncer do ovário (39%), do rim (38%), da mama (31%), e o câncer de útero (27%) (Lorelei et al, 2016).

O número de novos casos de câncer de próstata metastático subiu 72% na última década (entre 2004 e 2013). Esta constatação feita por um estudo da Northwestern Medicine agora analisa quais são os fatores envolvidos.

Este aumento de novos casos foi constatado entre homens de 55 a 69 anos de idade, que subiram 92% na última década. Este aumento é particularmente preocupante, dizem os autores, porque os homens nessa faixa etária são beneficiários de uma forma de monitoramento mais intenso quanto ao câncer de próstata e consequentemente de um tratamento precoce.

Além disso, o PSA (antígeno específico da próstata) de homens que foram diagnosticados com câncer de próstata metastático em 2013 foi de 49, quase o dobro que para os homens diagnosticados em 2004 com uma PSA média de 25, indicando uma maior extensão da doença no momento do diagnóstico.

O nível de PSA no sangue, uma proteína produzida pelas células da glândula da próstata, é frequentemente elevado em homens com câncer de próstata. Há algumas hipóteses para estes resultados. A primeira delas é que a doença tornou-se mais agressiva, independentemente da mudança de triagem. Outra ideia é que desde orientações de monitoramento tornaram-se mais relaxadas e quando os homens recebem o diagnóstico o câncer já esta em um estágio mais avançado. Provavelmente, ambas são verdadeiras.

O estudo analisou informações da Base de Dados Nacional do Câncer. Ele incluiu 767,550 homens de 1.089 instalações que tinham sido diagnosticados com câncer de próstata entre 2004 e 2013.

Durante a última década, tem havido uma redução substancial no número de homens que estão sendo rastreados com câncer de próstata e um declínio associado ao número total de novos casos que estão sendo relatado. Os homens em 2013 que se apresentaram com doença metastática tiveram PSAs muito mais elevados do que os homens de 2004. Isto são indícios de que a doença esta mais agressiva e em ascensão.

Se um paciente é diagnosticado com câncer de próstata agressivo, o tratamento pode ser curativo. Se os homens se apresentarem com câncer de próstata metastático, os tratamentos não são curativos e só haverá a progressão lenta da doença. A maioria dos pacientes com câncer da próstata metastático eventualmente morrem devido à doença.

Pode haver um aumento significativo nas taxas de morte por câncer de próstata se mais pessoas são diagnosticadas com doença metastática, porque os tratamentos de progressão lenta não são curáveis.

O estudo mediu o número total de casos de câncer de próstata metastático, e não a incidência dos casos por 100 mil habitantes. Além disso, a doença metastática começou a subir em 2008, antes da mudança de recomendações de triagem da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA. Isto indica que não é possível definitivamente vincular unicamente o aumento do número de casos a uma triagem reduzida.

Cerca de 3% das pessoas incluídas no estudo tinham metástases, o que significa que as células de câncer de próstata se espalharam para outras partes do seu corpo pelo tempo que o câncer foi diagnosticado. O número de casos de câncer de próstata metastático em 2013 (2.890) foi 72% maior do que em 2004 (1.685). Nos homens de meia-idade de 55 a 69 anos de idade, o número subiu 92%, ou seja, de 702 novos casos em 2004 para 1.345 em 2013.

Os resultados indicam que a triagem e as orientações de tratamento precisam ser refinadas com base em fatores de risco individuais do paciente e da genética. Isso pode ajudar no processo de prevenção a ocorrência de câncer de próstata metastático e potenciais mortes associadas a doença, permitindo minimizar diagnósticos e fornecer auxílio aos homens com câncer de próstata de baixo risco que não precisam de tratamento.

Isto sempre traz um custo adicional a economia da saúde da população não só nos EUA, onde o estudo foi feito mas  a todos países uma vez que as populações humanas passam por um envelhecimento em uma população com idade superior a 65 anos, que só nos EUA será de 80 milhões até o ano 2050 (Weiner et al, 2016).

O câncer nos multicelulares

O câncer é reconhecido e definido antropomorficamente devido as milhões de mortes anuais em todo mundo, mas estes mesmos estágios citados acima podem ser vistos em qualquer organismo multicelular.

Eumetazoa – Relações filogenéticas entre os organismos inferida a partir de árvores anteriormente publicadas (veja Athena et al, 2015). Este valor inclui todas as linhagens contendo formas multicelulares, mas não denota os estados ancestrais ou todas as possíveis e origens independentes. As caixas pretas, cinzas ou brancas na ponta do ramo indicam a celularidade como unicelular (branco), multicelularidade simples ou agregadora (cinza) ou multicelularidade complexa (preto) em espécies existentes. As caixas coloridas vermelhas, amarelas ou verdes representam se um fenótipo de câncer (invasão ou metástase). Onde houve relato na literatura de câncer esta representado pela cor vermelha, uma observação semelhante a câncer (como a proliferação ou diferenciação anormal) esta representada em amarela e onde não há registros de fenótipo de câncer como representado em verde.

Eumetazoa – Relações filogenéticas entre os organismos inferida a partir de árvores anteriormente publicadas (veja Athena et al, 2015). Este valor inclui todas as linhagens contendo formas multicelulares, mas não denota os estados ancestrais ou todas as possíveis e origens independentes. As caixas pretas, cinzas ou brancas na ponta do ramo indicam a celularidade como unicelular (branco), multicelularidade simples ou agregadora (cinza) ou multicelularidade complexa (preto) em espécies existentes. As caixas coloridas vermelhas, amarelas ou verdes representam se um fenótipo de câncer (invasão ou metástase). Onde houve relato na literatura de câncer esta representado pela cor vermelha, uma observação semelhante a câncer (como a proliferação ou diferenciação anormal) esta representada em amarela e onde não há registros de fenótipo de câncer como representado em verde.

De fato, alguns animais parecem ser mais suscetíveis ao câncer do que os outros ramos da multicelularidade, embora não seja possível eliminar completamente a possibilidade de que esta conclusão tenha sido influenciada por algum viés na amostragem. E mesmo que se constate que o câncer é observado em todo o grupo dos Eumetazoários, não significa que seja comum em quaisquer espécies. Curiosamente, a maior parte das observações de espécies animais feitas em jardins zoológicos indica uma incidência de câncer menor que 5% (Effron et al, 1977).

A parte estrutural de um animal exige uma maior divisão de trabalho, representado por um número maior de tipos celulares em animais, em comparação com as plantas, fungos e algas (Bell & Mooers, 1977). Maiores taxas metabólicas em animais em relatação as plantas, fungos e algas fornece os recursos necessários para os sistemas de distribuição de cooperação celular e facilitam a evolução de mais tipos celulares (Bell & Mooers, 1977). As maiores taxas metabólicas podem então, deixar os animais mais suscetíveis à alocação de recursos e da divisão de trabalho, bem como aumentar o risco de câncer diretamente. Isto ocorre devido a um maior número de células proliferativas em alguns tecidos epiteliais e imunológicos em animais adultos, em relação a outras formas de multicelularidade (Athena et al, 2015).

Os animais também têm sistemas circulatórios com células de transporte de recursos. Isto torna-os mais suscetíveis à metástase do que os organismos que tem outros modos de transporte de recursos.

A migração celular e metástase também são susceptíveis de serem mais difíceis de evoluir em organismos com parede celular (Grosberg & Strathmann, 2007). As plantas podem ser particularmente susceptíveis ao desenvolvimento de cânceres devido ao seu tamanho, longevidade e a distribuição de células-tronco periféricas, em que mutações somáticas podem acumular-se devido ao grande número de divisões celulares. Entretanto, o câncer parece ser menos letal em plantas do que em animais.

Diferente do que prega o senso-comum, cnidários (corais) e as plantas exibem fenômenos como o câncer. A observação de cânceres em cnidários indica que certos grupos são susceptíveis, especialmente animais bilateria (com simetria bilateral) cujas pré-disposição a alterações genéticas, fisiológicas e ao câncer pode ter origem no ancestral comum entre eles e nós animais. Mecanismos como a inibição da proliferação e/ou morte celular programada estão evidentemente presente em todos os ramos da multicelularidade onde o câncer se desenvolve, embora muitas vezes seja difícil distinguir o que levou ao desenvolvimento de uma massa tumoral (Athena et al, 2015).

Câncer em corais - corais muitas vezes apresentam tumores chamados epiteliomas calicoblastico com perda de diferenciação e destruição da arquitetura do tecido, incluindo os mecanismos de alocação de recursos. O padrão de crescimento tubular normal no canto superior direito de ambos os painéis está sendo invadido pelo epitelioma calicoblastico relativamente brando. Estas amostras são dos Grecian Rocks, em Florida Keys (pelo Florida Keys National Marine Sanctuary). O coral aparece amarelo porque as amostras foram conservadas em fixador de Helly que incluiu o dicromato de potássio. Imagens de Esther Peters.

Câncer em corais – corais muitas vezes apresentam tumores chamados epiteliomas calicoblástico com perda de diferenciação e destruição da arquitetura do tecido, incluindo os mecanismos de alocação de recursos. O padrão de crescimento tubular normal no canto superior direito de ambos os painéis está sendo invadido pelo epitelioma calicoblástico relativamente brando. Estas amostras são dos Grecian Rocks, em Florida Keys (pelo Florida Keys National Marine Sanctuary). O coral aparece amarelo porque as amostras foram conservadas em fixador de Helly que incluiu o dicromato de potássio. Imagens de Esther Peters.

Muitos destes mecanismos de supressão de câncer são compartilhados entre os grupos, porque eles evoluíram em um ancestral comum. Outros parecem ter surgido separadamente porque eles ocorrem em linhagens distintas.  Assim, novos mecanismos de supressão podem ser encontrados através da investigação dos organismos e isto têm reduzido a incidência de câncer.

Por exemplo, a ausência de casos de câncer em hemichordates, placozoas, esponjas, ctenóforos e clorofíceas (Ulvophyceae). Isto sugere que importantes estudos podem ser feitos para explorar a extensão desta resistência ao câncer.

A descoberta dos mecanismos de supressão de câncer da natureza pode sugerir métodos para uma melhor prevenção do câncer em seres humanos. Os elefantes têm cerca de 100 vezes mais células do que os humanos e as baleias têm aproximadamente 1000 vezes mais, entretanto, não recebem proporcionalmente mais câncer. A isto, se dá o nome de paradoxo de Peto (Caulin & Maley, 2011).

Em toda a vida multicelular, organismos maiores têm mais tipos de células e, portanto, mais divisão do trabalho de suas unidades básicas (Bell & Mooers, 1977). A divisão do trabalho, o transporte de recursos e manutenção de ambiente pode permitir uma multicelularidade mais eficaz em grande escala, mas deixar um organismo vulnerável a células cancerígenas, pois depende da divisão celular e esta sujeita a mutações quando há a multiplicação celular. Uma hipótese comum para resolver o paradoxo de Peto é que grandes organismos evoluíram mais mecanismos de supressão de células cancerígenas do que pequenos organismos, de curto tempo de vida. Elefantes parecem ter evoluído muitas cópias do importante gene TP53 que é um supressor de tumor (Caulin & Maley, 2011) e pode empregar uma defesa adicional e ainda desconhecida para prevenir o câncer. Os mecanismos de supressão de câncer em baleias são presentemente desconhecidos.

Por exemplo, pessoas portadoras da Síndrome de Down têm probabilidades muito menores de desenvolverem câncer. Isto ocorre exatamente devido a trissomia do cromossomo 21 onde o cromossomo extra duplica uma gene anti-tumoral. Pesquisadores do Hospital infantil de Boston descobriram que a cópia extra do DSCR1, um dos 231 genes pode inibir o desenvolvimento de tumores em humanos e camundongos. O gene suprime o desenvolvimento de vasos sanguíneos até o tumor (é um anti-angiogênico) quando inativa proteínas como calcineurina.

A atividade metabólica também esta relacionada ao câncer. Quanto maior a taxa maior a incidência. Por exemplo, ratos-toupeira-pelados apresentam baixa taxa metabólica por viver em ambiente hipóxico, e tem capacidades incomuns da regulação (Widmer et al,1997). Além disto, os ratos-toupeira-pelados se adaptaram a níveis relativamente baixos de predação e, no caso a fertilidade das fêmeas não diminui com a idade (Buffenstein, 2008).

Alguns artigos recentes indicam que a cooperação entre as células cancerosas ocorre constantemente (Marusyk et al, 2014 & Cleary et al, 2014) e que as metástases são frequentemente o resultado de agregações de células que muitas vezes partem de unidades individuais (Aceto et al, 2014).

Na doença avançada, as metástases podem formar uma metapopulação geneticamente (e cariotipicamente) diversa, com colônias de células que conduzem estruturas de populações que poderiam favorecer a cooperação dentro das colônias de células (Athena et al, 2015).

Muitos dos fenótipos observados em câncer avançado sugerem que as bases da cooperação multicelular podem ressurgir em fases posteriores da progressão. Por exemplo, o fenômeno da “dormência do tumor”, onde micrometástases parecem não apresentar qualquer crescimento por longos períodos de tempo (Sosa et al, 2014), podendo ser o resultado da inibição da proliferação ou a regulação da morte celular dentro destas micrometástases. Isto indica uma recapitulação de formas de cooperação multicelular dentro do tumor.

Durante a progressão, tumores evoluem a capacidade para criar efetivamente uma rede vascular para fornecer o tumor com oxigênio e nutrientes (angiogênese), utilizando os mesmos sinais angiogênicos que o organismo multicelular usa para criar os sistemas vasculares (Papetti & Herman, 2002). Isto promove o fornecimento e distribuição de recursos, bem como a remoção de resíduos (Papetti & Herman, 2002), indicando que a sinalização vascular pode representar alguma forma de cooperação para a alocação de recursos e, talvez, também a cooperação para a manutenção de ambientes dentro dos tumores.

Portanto, há uma necessidade de dupla-troca em estudar o câncer e a evolução biológica da multicelularidade, que partilham os mesmos mecanismos de controle. Ao entender nosso passado evolutivo podemos entender a dinâmica de um tumor, e ao compreender o modus operandi das células tumorais podemos ter vislumbres sobre a origem da multicelularidade uma vez que os mecanismos e o fenômeno do câncer. O câncer é algo presente no grupo dos Eumetazoa e ao estuda-lo para compreender como ocorre o processo de proliferação celular e seus mecanismos de controle podemos estar compreendo direta ou indiretamente a origem de uma característica fundamental de nosso grupo biológico, a mnulticelularizacão da vida.

De certa forma, a compreensão de um fenômeno que muitas vezes nos leva a morte, ironicamente esta permitindo a ciência desvendar o que tornou a vida tal como ela se apresenta hoje para nós.

Câncer em hidra – Em hidras é frequente a presença de tumores , especialmente em Hydra oligactis e Pelmatohydra robusta. (a(i), b(i)) Um tumor em H. oligactis (marcado com um T) e (a (ii), b(ii)) controles normais (corpo inteiro e a seção transversal). Adaptado de Domazet-Loso et al apud Athena et al, 2015.

Câncer em hidra – Em hidras é frequente a presença de tumores , especialmente em Hydra oligactis e Pelmatohydra robusta. (a(i), b(i)) Um tumor em H. oligactis (marcado com um T) e (a (ii), b(ii)) controles normais (corpo inteiro e a seção transversal). Adaptado de Domazet-Loso et al apud Athena et al, 2015.

Câncer em fungos basidiomicetos - corpo de fruto maduro de um cogumelo comercial Agaricus bisporus. O crescimento anormal demonstra um fenômeno como o câncer com diferenciação celular inadequada. Isto também é conhecido como doença Rosecomb. Adaptado de Umar & van Griensven apud Athena et al, 2015

Câncer em fungos basidiomicetos – corpo de fruto maduro de um cogumelo comercial Agaricus bisporus. O crescimento anormal demonstra um fenômeno como o câncer com diferenciação celular inadequada. Isto também é conhecido como doença Rosecomb. Adaptado de Umar & van Griensven apud Athena et al, 2015

Fasciação em plantas. As plantas exibem padrões inadequados de crescimento conhecidos como fasciação que acredita-se ser devido mutações somáticas nas suas célula meristemáticas. Fasciações em cactos são conhecidas como cactos-com-crista e muitas vezes são botanicamente desejáveis (licença Creative Commons) (Athena et al, 2015).

Fasciação em plantas. As plantas exibem padrões inadequados de crescimento conhecidos como fasciação que acredita-se ser devido mutações somáticas nas suas célula meristemáticas. Fasciações em cactos são conhecidas como cactos-com-crista e muitas vezes são botanicamente desejáveis (licença Creative Commons) (Athena et al, 2015).

Crescimentos de estrutura semelhante ao câncer em algas marrons. Escoriações ou crescimentos semelhantes a tumores têm sido relatados em algas marrons. Aqui uma alga Stephanocystis osmundacea (anteriormente conhecida como Cystoseira osmundacea) tem uma vesícula multifacetada associada a uma infecção fúngica Haloguignardia. Adaptado de Apt apud Athena et al, 2015.

Crescimentos de estrutura semelhante ao câncer em algas marrons. Escoriações ou crescimentos semelhantes a tumores têm sido relatados em algas marrons. Aqui uma alga Stephanocystis osmundacea (anteriormente conhecida como Cystoseira osmundacea) tem uma vesícula multifacetada associada a uma infecção fúngica Haloguignardia. Adaptado de Apt apud Athena et al, 2015.

Victor Rossetti

Palavras chave: NetNature, Rossetti, Câncer, Tumor, Naoplasia, Proliferação celular, Inibição, Apoptose, Sinalização celular, Angiogênese, Metástase, Multicelular.

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Referências

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