CÉLULAS FALAM COM SUAS VIZINHAS ANTES DE FAZER UM MOVIMENTO. (Comentado)

Para decidir por onde se mover no corpo, as células devem ler sinais químicos no seu ambiente. As células individuais não agem sozinhas durante esse processo, mostrou dois novos estudos com tecidos mamários de ratos. Em vez disso, as células tomaram decisões coletivamente depois de trocar informações sobre as mensagens químicas que estão recebendo.

Like the telephone game - where the line of people whisper the message to the person next to Them - original message starts to Become an distorted the it travels down the line between cells, scientists report. (Stock image) Credit: © sakkmesterke / Fotolia

Como o jogo telefone sem fio – onde uma fila de pessoas sussurra uma mensagem para a pessoa ao lado deles – uma mensagem original começa a ficar distorcida, uma vez que viaja para baixo da linha entre as células, diz os cientistas em seu relatório. (Da imagem) Crédito: © sakkmesterke / Fotolia

“As células falam com as células vizinhas e comparam sinais antes de fazer um movimento”, diz Ilya Nemenman, um biofísico teórica na Universidade de Emory e um co-autor de ambos os estudos, publicado pela revista Proceedings, da Academia Nacional de Ciências (PNAS). Os co-autores também incluem cientistas de Johns Hopkins, Yale e Purdue.

Os pesquisadores descobriram que o processo de comunicação celular funciona de forma semelhante a um relé de mensagem no jogo do telefone sem fio. “Cada célula só fala com sua vizinha”, explica Nemenman. “Uma célula na posição um só fala a uma célula na posição dois. Então, posicione a pessoa precisamente para se comunicar com a posição dois, a fim de obter informações a partir da célula na posição três.”

É como o jogo de telefone sem fio – onde uma fila de pessoas sussurra uma mensagem para a pessoa ao lado deles – a mensagem original começa a ficar distorcida conforme viaja pela linha.

Os pesquisadores descobriram que, para as células em seus experimentos, a mensagem começa a ficar truncado depois de passar por cerca de quatro células, por um fator de cerca de três.

“Nós construímos um modelo matemático para este relé linear de informações celular e derivou uma fórmula para a sua melhor precisão possível”, diz Nemenman. “Migração celular direcionada é importante nos processos de câncer para o desenvolvimento de órgãos e tecidos. Outros pesquisadores podem aplicar nosso modelo para além da glândula mamária dos ratos e analisar fenômenos semelhantes em uma ampla variedade de sistemas saudáveis e doentes.”

Desde pelo menos a década de 1970, e o trabalho fundamental por Howard Berg e Ed Purcell, os cientistas têm tentado entender em detalhes como células decidem tomar uma ação baseada em sinais químicos.

Cada célula de um corpo tem o mesmo genoma, mas eles podem fazer coisas diferentes e ir em direções diferentes, porque eles medem diferentes sinais químicos no seu ambiente. Esses sinais químicos são compostos de moléculas que se movem aleatoriamente em torno.

“As células podem sentir não apenas a concentração precisa de um sinal químico, mas diferenças de concentração”, diz Nemenman. “Isso é muito importante porque, a fim de saber qual a direção para mover, uma célula tem que saber em qual direção a concentração do sinal químico é maior. As células sentir esse gradiente e dá-lhes uma referência para a direção em que se mover e crescer . “

Berg e Purcell entendido a melhor margem possível de erro – o limite de detecção – para tal detecção de gradientes. Durante os 30 anos subseqüentes, os pesquisadores estabeleceram que muitas células diferentes, em muitos organismos diferentes, trabalhar neste limite de detecção. As células vivas podem sentir produtos químicos melhor do que qualquer dispositivo humanmade.

Não se sabia, no entanto, que as células podem sentir sinais e tomar decisões movimento coletivamente.

“Pesquisas anteriores eram tipicamente focadas em células de cultura”, diz Nemenman. “E quando você tem cultura células, a primeira coisa a ir embora é a interação célula-célula. As células não são mais um tecido em funcionamento, mas uma cultura de células individuais, por isso é difícil de estudar muitos efeitos coletivos.”

O primeiro paper na PNAS projetou a partir de três dimensões técnicas alguns micro-fluídicos no laboratório da Universidade de Yale de Andre Levchenko, um engenheiro biomédico que estuda como células navegar; pesquisa sobre o tecido mamário de ratinho no laboratório de Johns Hopkins de Andrew Ewald, um biólogo incidiu sobre os mecanismos celulares de câncer; e os métodos de quantificação de Nemenman, que estuda a física de sistemas biológicos, e Andrew Mugler, um ex-colega de pós-doutorado no laboratório de Nemenman no Emory, que agora tem seu próprio grupo de pesquisa da Purdue.

Os micro-fluídos 3D permitiram os investigadores ter experiências com organóides funcionais, ou aglomerados de células. O método não perturbar as interações das células.

Os resultados mostraram que o fator de crescimento epidérmico, ou EGF, é o sinal de que essas células controlam, e que as células não tomaram decisões sobre qual o caminho a se mover como indivíduos, mas coletivamente.

“Os aglomerados de células, trabalhando coletivamente, poderiam detectar insanamente pequenas diferenças em gradientes de concentração – como a 498 moléculas do EGF contra 502 moléculas – em lados diferentes de uma célula”, diz Nemenman. “Essa precisão é muito melhor do que a melhor margem de erro possível determinada por Berg e Purcell em cerca de mais ou menos 20. Mesmo com esses pequenos gradientes de concentração, os organóides começaram a remodelar e se movendo em direção á concentração mais elevada. Essas células não são apenas ideais gradiente detectores. Eles parecem super-ótimos, desafiando as leis da natureza”.

Comunicação celular coletiva aumenta sua precisão de detecção, transformando uma linha de cerca de quatro células em uma única unidade de medida, super-precisas.

No segundo artigo do PNAS, Nemenman, Mugler e Levchenko olharam para os limites da precisão de detecção de gradientes coletivos das células não apenas espacialmente, mas ao longo do tempo.

“Nossa hipótese é que se as células mantidas em comunicação uma com a outra ao longo de horas ou dias, e continuaram a acumular informações, que pode expandir a precisão além de quatro células do outro lado”, diz Nemenman. “Surpreendentemente, no entanto, este não foi o caso. Descobrimos que há sempre um limite de quão longe informações podem viajar sem ser truncado nestes sistemas celulares.”

Juntos, os dois papers oferecem um modelo detalhado para detecção de gradientes celular coletivos, verificados por meio de experimentos em organóides de tecidos mamários de ratos. O modelo coletivo expande os resultados clássicos de Berg-Purcell para a melhor precisão de uma célula individual, que ficou por quase quarenta anos. A nova fórmula quantifica as vantagens e limitações adicionais na precisão proveniente das células que trabalham em conjunto.

“Nossos resultados não são apenas intelectualmente importante. Eles fornecem novas maneiras de estudar diversos processos de desenvolvimento normais e anormais”, diz Nemenman.

Fonte: Science Daily

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Comentários internos

Grande parte das pessoas ainda tem certa dificuldade em entender o que é sinalização celular e a sua importância dentro da biologia. É por este sistema que ocorre a diferenciação de células. Sinalização celular é um complexo sistema de comunicação que governa e coordena as atividades e funções celulares. Aqui vamos tratar de dois conceitos, a sinalização e a diferenciação celular que tem implicações que vão deste a embriogênese, até problemas de saúde pública, como o câncer.

A sinalização celular é estudada de maneira mais profunda no contexto das doenças humanas e na comunicação entre células de um único organismo. Mas a sinalização não ocorre somente desta forma. Existe muita sinalização celular que ocorre entre células de diferentes organismos que interagem entre si. Em mamíferos, as células embrionárias trocam sinais com as células do útero da mãe (Mohamed et al, 2005). No trato gastrointestinal humano, as bactérias trocam sinais químicos entre si e com as células epiteliais e do sistema imunitário (Clarke & Sperandio, 2005). De fato, é a presença de certas substâncias químicas liberadas por agentes infecciosos (antígenos) que desencadeia uma sinalização as células do sistema imunológico. A diferenciação das células embrionárias totipotentes na médula leva a formação de monócitos, ou destes em macrófagos. Elas dependem exclusivamente da sinalização celular que vai promover, neste caso, a diferenciação celular, de um tipo de célula a outro.

Outro exemplo de sinalização entre organismos distintos ocorre durante a reprodução dos fungos Saccharomyces cerevisiae, onde algumas células enviam sinais peptídicos (como os fatores de conjugação) para o meio ambiente onde se encontram. Estes fatores de conjugação podem ligar-se aos receptores da superfície celular de outros indivíduos da espécie, induzindo o processo de reprodução (Lin et al, 2004).

Dentro do nosso corpo muitas células se comunicam de formas bastante distintas; a curta distância (como o estudo acima apontou) ou a longa distância. Existe uma disciplina da medicina que estuda exclusivamente a comunicação entre células distantes (e também próximas) em nosso corpo e todos nós conhecemos, é a endocrinologia. Ela estuda a sinalização celular em animais, a sinalização intercelular e está subdividida em sinais endócrinos que são produzidos e viajam através do sistema circulatório até chegarem a todas as partes do corpo. Há também sinais parácrinos, que são enviados apenas às células na vizinhança da célula emissora. Os neurotransmissores são um exemplo; e sinais autócrinos, que afectam somente as células que são do mesmo tipo celular que a célula emissora. Um exemplo são as células do sistema imunitário. Existem outras formas de sinalização que não vamos destacar no presente momento.

Quando próximas, as células podem usar junções comunicantes ou “gap-junctions” que permitem a comunicação química direta entre o citoplasma celular de uma célula e a da célula adjacente através de difusão, sem contato do líquido extracelular (Greenwald, 1998). Isto é possível devido a seis proteínas denominadas conexinas que interagem para formar um cilindro molecular com um poro ao centro. Este se sobressai através da membrana celular e quando duas células adjacentes interagem, formam um canal de junção gap.

conexina

Conexinas em laranja. Clique para ampliar

Em biologia do desenvolvimento, diferenciação celular é o processo de mudança de um tipo celular para outra (Slack, 2013). Geralmente ocorre entre um tipo celular mais simples que se torna mais especializado. Nele, certos genes são ativados para que as células desempenhem determinadas funções especificas. Por exemplo, as células-beta (endócrinas) nas ilhotas de Langerhans do pâncreas, que são especializadas em sintetizar e secretar o hormônio insulina que vai se comunicar com as outras células e vai induzi-las a receber a glicose do sangue.

 A diferenciação ocorre muitas vezes durante o desenvolvimento de um organismo multicelular quando ela muda de um simples zigoto com pouquíssima diferenciação até um sistema complexo de tecidos e tipos de celulares. A diferenciação continua na idade adulta como células-tronco adultas dividindo-se para criar células filhas totalmente diferenciadas durante a reparação de tecidos e durante a renovação celular. Alguns processos de  diferenciação ocorrem em resposta à exposição ao antígeno, como as células do sistema imunológica já citadas. Diferenciação muda drasticamente o tamanho, forma, potencial de membrana, atividade metabólica e a capacidade de resposta a sinais de uma célula. Estas mudanças são em grande parte devido a modificações altamente controladas na expressão gênica e são partes do estudo da epigenética. Algumas células são tão diferenciadas que não podem mais passar por divisão celular, como é o caso dos neurônios.

Com poucas exceções, a diferenciação celular quase nunca envolve uma mudança na própria sequência de DNA. Assim, as células podem ter características físicas muito diferentes, apesar de ter o mesmo genoma. A diferenciação celular pode ser induzida por células adjacentes que estimulam a diferenciação através da sinalização celular.

Em alguns casos pode ocorrer a desdiferenciação, ou a integração é um processo celular muitas vezes visto em mais formas de vida basais, como vermes e anfíbios em que uma célula parcial ou terminalmente diferenciada reverte-se para um estágio anterior de desenvolvimento, geralmente como parte de um processo regenerativo (Stocum, 2004). Existem estudos feitos com esses animais na tentativa de entender o processo de comunicação e desdiferenciaçao celular e tentar aplicar a humanos para regenerar membros perdidos. A desdiferenciação também ocorre comumente em plantas (Giles, 1971). Em cultura celular, algumas células podem perder propriedades que tinham originalmente, tal como a expressão de certas proteínas, ou mudar de forma. Este processo é também denominado desdiferenciação (Schnabel et al, 2002).

Alguns cientistas acreditam que a desdiferenciação é uma aberração do ciclo normal de desenvolvimento que resulta em câncer (Sell, 1993), enquanto outros acreditam que ele seja uma parte natural da resposta imune perdido por seres humanos em algum ponto, como resultado de processos evolutivos.

Cada tipo celular especializado em um organismo expressa um subconjunto de todos os genes que constituem o genoma da espécie. Este tipo celular é definido pelo seu padrão particular de expressão do gene regulado. Assim, a diferenciação celular é uma transição de uma célula a partir de um tipo celular para outro e que envolve um comutador, um padrão de expressão de um gene para o outro. A diferenciação celular durante o desenvolvimento pode ser entendida como o resultado de uma rede reguladora do gene. Um gene regulador e seus módulos cis-regulação são os nós em uma rede de transcrição (Ben-Tabou de-Leon & Davidson, 2007). Com base na expressão de um gene estocástico, a diferenciação celular é o resultado de um processo seletivo darwiniano que ocorre entre as células. Neste quadro, proteína e redes de genes são o resultado de processos celulares.

Alguns processos moleculares evolutivamente conservados estão frequentemente envolvidos nos mecanismos de diferenciação celular. Os principais processos moleculares que controlam a diferenciação celular envolvem, claro, a sinalização celular. Muitas das moléculas de sinalização que transmitem informações a partir de uma célula para outra durante o controle de diferenciação celular são chamados fatores de crescimento. Embora os detalhes específicos das vias de transdução de sinal possam variar, estas vias, geralmente, têm passos gerais. Um produzido por uma célula se liga a um receptor na região extracelular de outra célula, e ocorre a indução química de uma alteração conformacional no receptor. A forma do domínio citoplasmático das alterações do receptor, que desperta uma atividade enzimática. O receptor depois catalisa reações que fosforilam outras proteínas, ativando-as. Uma cascata de reações de fosforilação, eventualmente, ativa um fator de transcrição ou uma proteína do citoesqueleto dormente, contribuindo assim para o processo de diferenciação da célula alvo (Knisely et al, 2009). As células e os tecidos podem variar na competência, a sua capacidade de responder a sinais externos.  A indução do sinal refere-se a uma cascata de eventos de sinalização, durante o qual uma célula ou tecido sinais para outra célula ou tecido podem influenciar o seu destino de desenvolvimento (Rudel & Sommer; 2003).

Notamos então que uma célula diferenciada é uma célula especializada e tal especialização é determinada pela produção seletiva de proteínas que realiza certo trabalho no organismo. O que determina a especialização de uma célula são os genes que vão estar ativos, afinal todas as células do corpo tem o mesmo material genético. O que diferencia uma célula do fígado e uma do sistema nervoso corresponde aos genes que estão ativos nelas.

Interruptores genéticos determinam o grau de especialização de uma célula. Tais especializações ocorrem durante o processo de desenvolvimento do organismo. Muitas pessoas perguntam a si mesmas (ou a mim) como poderia um processo de desenvolvimento gerar um organismo inteiro sem a necessidade de um orientador intencional.

A resposta vem exatamente dessas interações celulares e como são mediadas por moléculas sinalizadoras e indutoras de diferenciação (especialização) celular. Um organismo em desenvolvimento nada mais é do que a expressão de diferentes moléculas produzidas para que as células se especializem e se multipliquem até certo ponto. Cada célula é capaz de se multiplicar de 50 a 70 vezes. Este processo é controlado por células adjacentes. Uma das características de tumores é o descontrole desse mecanismo de divisão celular e do reconhecimento de sinalizações de “pare de se multiplicar descoordenadamente” das células adjacentes.

O controle de especialização é feito por kits de ferramentas que ativam ou desativam genes ao longo da embriogênese e são formados, geralmente, por fatores de transcrição: proteínas que mediam a expressão de genes. Existe uma classe de genes que só trabalha com sinalização celular e existem genes que só trabalham para definir padrões corpóreos (genes Hox). Conforme os tecidos vão sendo desenvolvidos as sinalizações celulares entre populações moldam a organização local das estruturas que vão se formar. Apesar de serem organismos distintos, tanto uma borboleta, quanto uma mosca de frutas, um elefante ou uma bactéria Escherichia coli controlam e se especializam a determinadas funções usando os mesmos mecanismos; interruptores genéticos. O que vale para a diferenciação e formação das asas da mosca de fruta, vale para a determinação da especialização de músculos que dão origem a tromba dos elefantes e vale para a ativação ou desativação da produção de enzimas em E. coli.

O padrão de desenvolvimento dos embriões é sempre o mesmo, regiões geográficas de uma massa celular vão sendo diferenciadas pela sinalização coordenada entre as células e vão definindo novos tecidos. A maior evidência disto é que qualquer fator ambiental, químico (ou teratológico) pode alterar e interferir no processo gerando aberrações e por vezes invalidez de organismos durante sua embriogênese (Carroll, 2006).

Quando ocorre a fecundação e as células do organismo ainda estão muito pouco diferenciadas, eles recebem um kit de proteínas dos seus progenitores que vai engatilhar a primeira especialização celular e formar esses tecidos básicos. Em vertebrados formam os três tecidos embrionários primordiais (ectoderme, mesoderme e endoderme). Posteriormente, cada região vai se diferenciar em novos tecidos devido ao conjunto de genes ativados (ou desativados) que vão ser determinados pelas sinalizações entre as células. O resultado são dobras, deslocamentos celulares, mais diferenciações no embrião, de tal forma que o resultado final é um feto pronto a nascer, ou uma mosca de frutas pronta para alçar seu primeiro vôo.

Mapa que mostra o destino dos embriões em um estagio do desenvolvimento indicando futuras estruturas que e formarão nas diferentes regiões

Mapa que mostra o destino dos embriões em um estágio do desenvolvimento indicando futuras estruturas que formarão nas diferentes regiões

Como dito, essas sinalizações, induções a diferenciações celulares criam áreas geográficas no embrião que podem ser analisadas cientificamente. Essas áreas geográficas são formadas por populações de células que criam subdivisões nos embriões não por uma questão de estética, mas devido a genes que são diferencialmente expressos. Em moscas de fruta elas determinam as divisões do corpo, e dentro de cada divisão há subdivisões que determinam o corpo segmentado. Mas tal diferenciação não ocorre apenas verticalmente; ela ocorre também horizontalmente, afinal, na porção ventral do animal se encontram as pernas do animal e estruturas bucais e na porção dorsal estão as antenas, olhos e asas. Todas essas divisões podem ser vistas cientificamente quando se analisa as expressões de genes. Elas são formadas pela simples sinalização e indução a diferenciação celular. Desta forma, os genes que estão na porção dorsal (e horizontal), mediana do embrião, próximos dos segundo segmento (T2) se diferenciarão dos brotos das asas de drosófilas e deste em diante organizam todas as veias e tecidos das asas a partir de outros mecanismos de diferenciação. No mesmo segmento, na porção central teremos a diferenciação de estruturas internas ligadas a fisiologia do animal (espiráculos e traqueias, coração, artéria dorsal e gânglios abdominais. Na porção ventral deste segmento outras células já receberam sinalizações e ligaram ( e/ou desligaram) genes específicos e dão origem a gânglios torácicos e coxa, e a partir desta, toda a estrutura da perna do animal a partir de outros mecanismos de diferenciação. No segmento seguinte há uma repetição deste padrão com ligeiras variações e isto se prolonga até os segmentos abdominais (insetos são protostômios). A formação do inseto, então segue uma segmentação diferencial  em direção ao abdome do animal, veja alguns passos:

Em A, as regiões ocidental e medial do embrião de mosca-de-frutas (Drosofila sp) são definidas por um kit de genes (em verde e vermelho, com sobreposição do amarelo). Em B o embrião se divide em dois sementos devido a atuação de uma série de proteínas que criam listras. Em C o embrião se divide em intervalos segmentares e demarca a porção posterior de cada segmento. A áreas em D são de expressão de proteínas de genes Hox (responsáveis pela estruturação do corpo) estabelecem-se em diferentes longitudes. Em E as latitudes do embrião são subdivididas por proteínas em diferentes regiões (dorsal, medial e ventral) Em F a exressão de proteínas do kit de expressão dos genes cria interseções longitudinais e latitudinais e define a posição dos apêndices. A posição das futuras asas acima, e das patas abaixo, sendo estabelecidas por diferentes proteínas. Retirado de “Infinitas formas de Grande Beleza” de Sean B Carroll, 2006.

– Em A, as regiões ocidental e medial do embrião de mosca-de-frutas (Drosofila sp) são definidas por um kit de genes (em verde e vermelho, com sobreposição do amarelo).
– Em B o embrião se divide em dois segmentos devido a atuação de uma série de proteínas que criam listras.
– Em C o embrião se divide em intervalos segmentares e demarca a porção posterior de cada segmento.
– A áreas em D são de expressão de proteínas de genes Hox (responsáveis pela estruturação do corpo) estabelecem-se em diferentes longitudes.
– Em E as latitudes do embrião são subdivididas por proteínas em diferentes regiões (dorsal, medial e ventral)
– Em F a expressão de proteínas do kit de expressão dos genes cria interseções longitudinais e latitudinais e define a posição dos apêndices. A posição das futuras asas acima, e das patas abaixo, sendo estabelecidas por diferentes proteínas. Retirado de “Infinitas formas de Grande Beleza” de Sean B Carroll, 2006.

Obviamente que em grupos mais próximos conservam os mesmos genes e tem padrões de expressão distintos embora ainda possam ser filogeneticamente relacionados; mas por isto são classificados em grupos distintos. Como muitas vezes destacado no NetNature, o gene Distal-less esta presente em todos os artrópodes, e tem padrões distintos de expressão em momento distintos da metamorfose porque a expressão de tal gene é mediada por interruptores genéticos que atuam em momentos distintos. Por esta razão, apesar de uma borboleta ser um Lepidoptera holometabolo e uma aranha-lobo (que não faz metamorfose) ser uma Aracnídeo ambos são artrópodes e contém o mesmo gene Distal-less. Em borboletas ele produz asas, pernas e manchas ocelares, em aranhas as fiandeiras e pernas. Processos de diferenciação celular vão se modificando devido a interruptores e sinalizações celulares distintas, com especializações distintas e induzindo modificações no embrião e ao longo do tempo vão criando variedade de uma mesma espécie, posteriormente divide-se em gênero, família, ordem e assim por diante. Modificações que alteram os genes gerando informações genéticas corrompidas ou padrões de expressão exageradamente modificados acabam gerando anormalidades que não vingam, de tal forma que somente variações que sejam favoráveis são preservadas (Carroll, 2006).

Existem também muitos mecanismos de regulação epigenética. A epigenética refere-se a características de organismos unicelulares e multicelulares (como as modificações de cromatina e DNA) que são estáveis ao longo de diversas divisões celulares, mas que não envolvem mudanças na sequência de DNA do organismo. Muitos desses fatores atuam em:  silenciamento de genes (tais como Oct4, Sox2, Nanog), complexo Polycomb repressivo (chamada de PRC2, proteínas de silenciamento epigenético de longo prazo da cromatina e tem um papel importante na diferenciação de células embrionárias e desenvolvimento embrionário precoce), proteínas do grupo Trithorax (TrxG), a metilação do DNA e o posicionamento Nucleossômico.

Como se nota, o processo de diferenciação celular é fundamental para compreender não só como a vida se desenvolve em seus processos mais profundos, genéticos, bioquímicos, moleculares, mas como a vida em si é profundamente relacionada historicamente; e que tal compreensão é fundamental em questões eu envolvem certos tipos de doenças.

Saiba mais em: BIOLOGIA AVANÇADA – RUMO AOS VERTEBRADOS e EVOLUÇÃO DE LEPIDOPTEROS (PARTE III) – COEVOLUÇÃO COM PLANTAS E A ORIGEM/EVOLUÇÃO DA METAMORFOSE SOB A PERSPECTIVA MOLECULAR E DE REGISTROS FÓSSEIS.

Victor  Rossetti

Palavras chave: NetNature, Rossetti, Diferenciação celular, Comunicação celular, Sinalização celular, Genes, Mosca-de-frutas, Embriogênese.

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Referências

Ben-Tabou de-Leon S, Davidson EH. (2007). “Gene regulation: gene control network in development.”. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 36 (191).
Carroll, S, B. Infinitas formas de grande beleza. Editora Jorge Zahar. 2006
Clarke M.B. and Sperandio, V. (2005) “Events at the host-microbial interface of the gastrointestinal tract III. Cell-to-cell signaling among microbial flora, host, and pathogens: there is a whole lot of talking going on” in American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. Volume 288, pages G1105-9.
Giles KL. “Dedifferentiation and Regeneration in Bryophytes: A Selective Review”. New Zealand Journal of Botany 9: 689–94.
Greenwald (1998) “LIN-12/Notch signaling: lessons from worms and flies” in Genes in Development Volume 12, pages 1751-1762
Knisely, Karen; Gilbert, Scott F. (2009). Developmental Biology (8th ed.). Sunderland, Mass: Sinauer Associates. p. 147.
Lin, J. C. Duell K. and Konopka J. B. (2004) “A microdomain formed by the extracellular ends of the transmembrane domains promotes activation of the G protein-coupled alpha-factor receptor” in Molecular Cell Biology Volume 24, pages 2041-2051.
Mohamed, O. A. Jonnaert, M. Labelle-Dumais, C. Kuroda, K. Clarke H. J. and Dufort D. (2005) “Uterine Wnt/beta-catenin signaling is required for implantation” in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume 102, pages 8579-8584
Rudel and Sommer; The evolution of developmental mechanisms. Developmental Biology 264, 15-37, 2003 Rudel, D.; Sommer, R. J. (2003). “The evolution of developmental mechanisms”. Developmental Biology 264 (1): 15–37.
Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G; et al. (January 2002). “Dedifferentiation-associated changes in morphology and gene expression in primary human articular chondrocytes in cell culture”. Osteoarthr. Cartil. 10 (1): 62–70.
Sell S (December 1993). “Cellular origin of cancer: dedifferentiation or stem cell maturation arrest?”. Environ. Health Perspect. 101 (Suppl 5): 15–26.
Slack, J.M.W. (2013) Essential Developmental Biology. Wiley-Blackwell, Oxford.
Stocum DL (2004). “Amphibian regeneration and stem cells”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. Current Topics in Microbiology and Immunology 280: 1–70.
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