DNA DE PARENTES DE NEANDERTAIS NA SIBÉRIA ESTABELECE DATA EM 60 MIL ANOS. (Comentado)

Os misteriosos parentes do Neandertal, conhecidos como Denisovanos podem ter aparecido no sul da Sibéria a cerca de 60 mil anos, ou mais.

Raízes dos Denisovanos - DNA de dois dentes descobertos na Sibéria, incluindo este molar robusto, sugere que os parentes da Idade da Pedra dos Neandertal, chamados Denisovanos, habitaram essa região por dezenas de milhares de anos.

Raízes dos Denisovanos – DNA de dois dentes descobertos na Sibéria, incluindo este molar robusto, sugere que os parentes da Idade da Pedra dos Neandertal, chamados Denisovanos, habitaram essa região por dezenas de milhares de anos.

Até agora, Denisovanos foram representados apenas por DNA de um osso do dedo encontrado na Sibéria, na caverna Denisova em 2008. A geneticista evolucionária Susanna Sawyer, do Instituto Max Planck de Antropologia Evolucionária em Leipzig, na Alemanha, e seus colegas agora extraíram DNA nuclear e mitocondrial de dois dentes de Denisovanos encontrados na mesma caverna.

O DNA mitocondrial de um dente apresentou um número consideravelmente menor do que as modificações de DNA correspondentes ao de outros dois achados. Denisovanos teriam vivido na região há 60 mil anos para que muitas mudanças genéticas possam se acumular, os cientistas relatam isto na revista Proceedings of the National Academy of Sciences. Os dois achados mais novos datam cerca de 50.000 anos ou mais.

Comparações de DNA nuclear mostram que todos os três espécimes da caverna Denisovana pertenciam a uma população comum distintas a dos neandertais e humanos modernos.

Fonte: Science News

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Comentários internos

Não é possível falar dos Denisovanos sem falar dos Neandertais e da espécie humana. Os achados arqueológicos e descobertas feitas pela genética relacionam, ainda que confusamente, as três espécies.

Tudo começou em 2008 quando a falange de um dedo foi encontrada durante as escavações na galeria leste da caverna Denisova, nas montanhas de Altai, e datada entre 48-30 mil anos. A expectativa era clara, de que se tratava de um dedo de Neandertal, já que haviam sido encontrados outros fósseis deste mesmo hominíneo. Deste osso, uma sequência genômica foi recuperada e comparada. A análise mostrou que se tratava de um grupo arcaico previamente desconhecido relacionado com os Neandertais e que foram chamados de “Denisovano”, nome dado de acordo com a galeria que foi encontrado (Reich et al, 2010).

Assim, pelo menos, dois grupos humanos distintos, os Neandertais e os Denisovanos, habitaram a Eurasia quando os seres humanos anatomicamente modernos surgiram na África.

Entretanto, em 2010, outro osso hominíneo, uma falange proximal foi encontrada e datada em 50 mil anos.

Falange do dedo do pé e localização das amostras de Neanderthal para o qual estão disponíveis dados genômicos. um, A falange do dedo do pé encontrado na galeria leste de caverna Denisova em 2010. Vista dorsal (imagem à esquerda), vista esquerda (imagem à direita). Comprimento total de 26 mm é thebone. b, Mapa de Eurasia mostrando a localização de Vindija Cave, Mezmaiskaya Cave e Denisova Cave, onde amostras de Neanderthal usados aqui foram encontrados.

Falange do dedo do pé e a localização das amostras de Neanderthal para o qual estão disponíveis dados genômicos. A) falange do dedo do pé encontrado na galeria leste de caverna Denisova em 2010. Comprimento total de 26 mm é. Em B) um mapa da Eurasia mostrando a localização da caverna de Vindija, caverna de Mezmaiskaya e a de Denisova onde as amostras de Neanderthal usadas para a análise foram encontrados. Clique para ampliar

A falange provém do quarto ou quinto dedo de um indivíduo adulto e suas características morfológicas podem ser relacionadas a ambos, Neandertais e humanos modernos (Mednikova, 2011). Um estudo resolveu analisar a sequencia do genoma e descobriu que 70% dos fragmentos de DNA presentes na amostra alinhavam-se com o genoma humano. Os fragmentos de DNA mitocondrial (DNAmit) sugeriram que eram mais relacionados com os Neandertais (Green et al, 2008), em especial, compartilhando DNAmit de um ancestral comum com seis DNAmit de Neandertal publicados anteriormente (Briggs et al, 2009) com a exclusão dos seres humanos modernos.

Posteriormente, com suspeitas de contaminação por DNA humano, um novo estudo foi feito, comprando a sequencia Denisova com três sequencias; indivíduos Neandertais da caverna de Vindija (Croácia)(Green et al, 2010), um bebê Neandertal estimado em 60 e 70 mil anos de Mezmaiskaya caverna no Cáucaso e 25 genomas de humanos atuais: dos quais 11 previamente haviam sido sequenciados mais de 20 vezes para confirmar a sequencia correta. Concluiu-se que a falange correspondia a um indivíduo derivado de um Neandertal.

Usando genomas arcaicos humanos da África Subsaariana, estimou-se o tempo parcial de divergência entre os seres humanos modernos, Neandertais e Denisovanos. A datação apontou para uma divisão temporal entre 553 e 589 mil anos e divisão entre Neandertais e Denisovanos ocorrendo á 381 mil anos atrás (Prufer et al, 2014).

Em outra abordagem, foram escolhidos aleatoriamente alelos indivíduais de populações e alelos ancestrais para a comparação (Meyer et al, 2012 & Green et al, 2010). A separação da população de Neandertais e Denisovanos dos humanos modernos ocorreu entre 765-550 mil anos, e o tempo de separação de Neandertais e Denisovanos entre 473-445 mil anos.

Um dos indivíduos estudados de Altai é uma fêmea e como o cromossomo X possui longas cadeias de DNA em homozigose foi possível excluir relações parentais onde nenhum ou apenas um dos dois cromossomos X foi herdado de um ancestral comum. O estudo apontou que os pais deste indivíduo Neandertal eram ou meio-irmãos que tinham uma mãe em comum, duplos primos de primeiro grau, um tio e uma sobrinha, uma tia e um sobrinho, um avô e uma neta, ou uma avó e um neto.

Pedigrees mostrando quatro possíveis cenários de relacionamento parental para o Altai Neanderthal (isto é, a criança na parte inferior de cada pedigree). Duas situações adicionais pode ser derivado trocando o sexo dos pais para os painéis marcados com um asterisco. c, fração do genoma em corridas de homozigose entre 2,5 e 10 cm de comprimento para Altai Neanderthal, Denisovan e os indivíduos humanos três atuais com as maiores frações (greybars). As frações para o Altai Neanderthal (fundo quatro bares) são reduzidos pela fração esperado a partir dos quatro cenários de endogamia em b.

Linhagens mostrando quatro possíveis cenários de relacionamento parental para o Neandertal  de Altai (isto é, a criança na parte inferior de cada linhagem). Duas situações adicionais pode ser derivadas trocando o sexo dos pais nos painéis marcados com um asterisco. Clique para ampliar

A heterozigosidade pode ser usada como uma medida da capacidade de uma população de responder a seleção imediatamente após um gargalo de garrafa. Ao ocorrer um efeito gargalo pequeno a variabilidade genética da população deverá diminuir rapidamente, porém quando o tamanho da população se torna maior, o gargalo de garrafa começa a aumentar devido a novas mutações. Este problema é estudado matematicamente, e os resultados obtidos indicam que a redução da média de heterozigosidade por locus não depende somente do tamanho do efeito gargalo de garrafa, mas também da taxa de crescimento da população. Se o tamanho da população aumenta rapidamente após passar por um gargalo de garrafa, a redução na média da heterozigosidade é muito pequena, mesmo se o tamanho do gargalo é também muito pequeno. Por outro lado, a perda do número médio de alelos por locus é profundamente afetada pelo tamanho do efeito gargalo, mas não tanto pela taxa de crescimento da população. Esta diferença ocorre principalmente porque a deriva genética aleatória elimina muitos alelos com baixa frequência. Contudo, o número médio de alelos por loco aumenta mais rapidamente do que a heterozigosidade média quando o tamanho da população é restaurado. Este efeito foi usado no estudo de Altai (Prufer et al, 2014).

O genoma autossômico do Neandertal carrega entre 1,7-1,8 locais heterozigóticos por 10.000bp, ou seja, isto corresponde a 84% do número de sítios heterozigóticos no genoma Denisovano. Cerca de 22-30% dos genomas atuais são não-africanos, e 16-18% do genoma atual tem relacionamento direto com a África (Prufer et al, 2014).

Assim, heterozigosidade em Neandertais, bem como em Denisovanos parece ter sido menor do que a dos seres humanos atuais e está entre a menor medida para qualquer organismo (Leffler et al, 2012).

Todos os genomas analisados mostram evidência de uma redução no tamanho da população que ocorreu em algum momento antes de 1 milhão de anos atrás. Posteriormente, a população ancestral de seres humanos apresentou um aumentou populacional, enquanto as populações ancestrais de Altai e Denisovan diminuíram ainda mais em tamanho. Fica claro que as histórias demográficas das populações arcaicas diferem drasticamente a dos seres humanos atuais.

O grupo de Green (2010) já havia demonstrado que os Neandertais contribuíram partes de seus genomas de populações presentes fora da Africa e que Denisovanos contribuiram para os genomas de populações presentes atualmente na Oceania (Reich et al, 2010) (Austrália, Melanésia e Filipinas).

Usando a cobertura do genoma do Neandertal em conjunto com os dois outros genomas do também de Neandertal, estimaram que a proporção de DNA Neandertal derivado em pessoas fora da África é 1,5-2,1%. Em segundo lugar, foram encontradas evidências de que o DNA Neandertal em todos os não-africanos está mais intimamente relacionada com o Neandertal de Mezmaiskaya do Cáucaso do que é o Neandertal da Sibéria ou para os Neandertais de Vindija na Croacia (Green et al, 2010).

Denisovanos contribuíram com fluxo gênico para as populações em Papua Nova Guiné e Austrália. A incapacidade de detectar qualquer contribuição Denisovana maior no genoma humano moderno de 40 mil anos de idade sugere que qualquer contribuição Denisovana para os seres humanos modernos na Ásia continental foi sempre quantitativamente pequena. Na verdade, não podemos, no momento, excluir que a contribuição Denisovana para as pessoas em toda a Ásia continental seja devido ao fluxo de genes de ancestrais das atuais pessoas na Oceania ou depois de misturado com Denisovanos.

Comparações genômicas de Neandertal e Denisovano, além de humanos modernos estimaram o tempo de divisão dos Neandertais de Altai em 114-77 mil anos. O tempo de separação entre os Denisovanos e a introgressão genômica foi estimado entre 403-276 mil anos atrás. Isto é consistente com uma população Denisovana maior, mais diversificada e/ou mais subdivididas do que as populações de Neandertal, além de favorecer a ideia de que Denisovanos podem ter preenchido uma vasta área geográfica. Ele também está de acordo com a baixa diversidade entre os Neandertais no que se refere aos genomas nuclear (Reich et al, 2010) e mitocondrial (Briggs et al, 2009).

Se o fluxo de genes entre os Neandertais e Denisovanos ocorreu, seria de esperar que as regiões do genoma onde a divergência entre Denisovanos e haplótipos Neandertal fossem baixas e levaria muitas diferenças entre os dois haplótipos do indivíduo que abriga o material genético.

É possível que a heterozigosidade Denisovana seja maior em regiões onde o alelo Neandertal e onde Denisovanas estão próximos geográfica e temporalmente, indicando que o fluxo gênico entre eles ocorreu. De acordo com as análises estatísticas, calcula-se que um mínimo de 0,5% do genoma Denisovana foi contribuído para Neandertais. O genoma dos Denisovanos compartilham alelos mais derivados com o genoma do Neandertal de Altai do que com os genomas de Neandertais croatas ou do Cáucaso. Isto sugere que o fluxo gênico de Denisovanos veio de uma população Neandertal mais relacionado com o Neandertal de Altai do que para os outros dois Neandertais.

São particularmente fortes os sinais de fluxo gênico entre Neandertal em Denisovanos. Foram encontradas regiões antígenas leucocitárias humana (HLA) e do grupo de genes CRISP no cromossomo 6, onde encontramos muitos segmentos que um dos haplótipos Denisova e Altai Neandertal compartilham um ancestral comum dentro de uma dezenas de poucos milhares de anos antes da morte do indivíduo Altai. Isto sugere a possibilidade de que introgretado alelos Neandertais podem ter contribuído para a variação Denisovana funcional ao HLA e ao cluster CRISP, que estão envolvidos em função da imunidade e do esperma, respectivamente.

Isto é interessante, uma vez que foi sugerido que os alelos de HLA de Neandertals e Denisovanos têm relevância funcional em humanos moderna (Abi-Rached et al, 2011).

É possível, e bastante coerente de acordo com a genética, que os ancestrais de ambos, Neandertais e Denisovanos deixaram a África antes do surgimento dos seres humanos modernos, que poderiam encontrar os atuais africanos para compartilhar trechos iguais de alelos derivados com estes dois grupos arcaicos.

Para testar esta hipótese, três cenários foram criados de acordo com as evidências. Estes cenários não são mutuamente exclusivos, mas foram testados. O primeiro aponta para o fluxo de genes do ancestral do homem de Neandertal após a separação de Denisovanos e de todos os seres humanos resultando em uma maior partilha de alelos derivados entre os atuais africanos e os Neandertais. No entanto, como o fluxo de genes contribuiu com alelos em baixa frequência, o compartilhamento de alelos derivados com Neandertais poderia crescer mais fracamente e com maior freqüência do que alelos derivados de Africanos.

Em um segundo cenário, o fluxo de genes dos ancestrais dos seres humanos atuais para Neandertais após sua separação de Denisovanos também resultaria em maior partilha de alelos derivados. No entanto, a quantidade de mudança de freqüência do alelo (pela deriva genética) que ocorreu nos atuais africanos desde a separação do homem de Neandertal é muito pequena para explicar a extensão do compartilhamento de alelos derivados fixos em africanos.

No terceiro cenário considerou-se que Denisovanos receberam fluxo gênico de um hominíneo cujos ancestrais divergiram profundamente da linhagem que leva ao homem de Neandertal, Denisovanos e os seres humanos de hoje em dia.

Ao analisar as três possibilidades descobriu-se que entre 2,7 e 5,8% (95% de confiança) do genoma de Denisova vêm de um hominídeo arcaico que divergiu de outros hominídeos a cerca de 900 mil anos a 1,4 milhões de anos atrás. A análise Bayesiana aproximada apoia este terceiro cenário e estima que entre 0,5-8% do genoma Denisovano vem de um hominídeo desconhecido, que se separou de outros hominídeos a 1,1 e 4 milhões de anos atrás.

O genoma dos Denisovanos abriga um componente que deriva de uma população que viveu antes da separação dos Neandertais, Denisovanos e humanos modernos. Este componente pode estar presente devido ao fluxo gênico, ou de uma história populacional mais complexa; como a estrutura da população antiga mantendo uma proporção maior de alelos ancestrais nos ancestrais de Denisovanos ao longo de centenas de milhares de anos.

A mistura em Denisovanos a partir de um grupo arcaico ainda desconhecido levanta a possibilidade de que a contribuição de Denisovanos nos genomas de populações de Papua Nova Guiné e australiana sejam na verdade provenientes de um mistura com a mesma população arcaica desconhecida em vez de com Denisovanos diretamente. Essa possibilidade foi testada e descobriu-se que o componente arcaico nos genomas de pessoas de Papua Nova Guiné e Austrália vem de um grupo relacionado com os Denisovanos e não de um hominídeo arcaico desconhecido.

Para identificar regiões genômicas que foram alteradas no número de cópias durante a evolução do hominídeo, o estudou analisou variações longas dos dois genomas arcaicos encontrados com genomas humanos. Ele apontou três regiões que foram duplicadas apenas na linhagem humana moderna. Uma região é a chamada BOLA2, que ocorre como uma única copia por genoma haplóide nos genomas arcaicos, mas tem de dois a cinco cópias em 675 seres humanos analisados, detectou uma microdeleção associada ao atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual e autismo (Kumar et al, 2008).

Um estudo feito por Abecasis e colegas (2012) compilou um catálogo de regiões identicas ou semelhantes em todo o genoma de 1.094 humanos modernos e mostrou que carregam os mesmos nucleotídeos no gene BOLA2, mas diferem do Neandertal, Denisovanos e dos grandes primatas. Nas regiões do genoma na qual fragmentos curtos podem ser mapeados há 31,389 nucleotídeos com apenas uma substituição. Cerca de 4.113 inserções/deleções curtas (chamadas indels) são compartilhadas por todos os humanos modernos analisados e mais de 105,757 substituições e 3.900 indels são compartilhadas por 90 % dos seres humanos atuais. Esta lista de sequência de simples mudanças no DNA distinguem os seres humanos modernos a partir de nossos parentes extintos mais próximos, que são comparativamente pequenas. Por exemplo, ele contém apenas 96 substituições de aminoácidos fixos em um total de 87 proteínas e na ordem de três mil alterações potencialmente fixas que influenciam a expressão de genes em seres humanos atuais.

Por causa da maneira como humanos modernos e arcaicos diferem em aspectos cognitivos é particularmente interessante analisar genes voltados á expressão no cérebro humano. O estudo de Prufer (2014) analisou 87 proteínas com alterações fixas de aminoácidos. Em comparação com um conjunto de proteínas transcritas que têm 108 substituições silenciosas fixos em humanos modernos, os genes que carregam alterações de aminoácidos fixos são mais expressos na zona de desenvolvimento ventricular do neocórtex. Pelo menos cinco genes que são expressos nas camadas proliferativas ventricular e subventricular durante o desenvolvimento do meio-fetal (CASC5, KIF18A, TKTL1, SPAG5, VCAM-1), têm pelo menos deles (CASC5, KIF18A, SPAG5) associadas ao cinetocóro do fuso mitótico. Isto pode ser interessante uma vez que a orientação do plano de clivagem mitótica em células precursoras neurais durante o desenvolvimento do córtex pode influenciar o destino das células filhas e o número de neurônios gerados. O gene VCAM1 é essencial para a manutenção de células-tronco neurais na área subventrivular em adulto (Kokovay et al, 2012).

Uma varredura do genoma com foco nas regiões onde os genomas do Neandertal e Denisovanos estão fora da variação dos seres humanos foi feito. O estudo classificou estas regiões, que cobrem menos de 100Mb do genoma. Um conjunto de 63 regiões susceptíveis de terem sido afetadas por seleção positiva foram identificadas. Elas contêm 2.123 substituições e 61 indels que são fixos ou tem alta freqüência (> 90%) em humanos modernos. Elas incluem o gene RB1CC1 que codifica um fator de transcrição que, como o VCAM-1, é essencial para a manutenção de células troncos neuronais subventricular no adulto (Wang et al, 2013). Nos seres humanos atuais (mas não em Neandertals e Denisovanos) o RB1CC1 transporta uma substituição que parece alterar um aminoácido na proteína codificada (Rios et al, 2010).

Um modelo possível de evento fluxo gênico pecar o Pleistoceno tardio. A direção e magnitude estimada de eventos de fluxo de genes inferidos são mostrados. Comprimentos dos ramos ea tempestividade dos fluxos de genes não são drawnto scale.The linha tracejada indica que é incerto se o fluxo de genes Denisovan em seres humanos modernos na Ásia continental ocorreu diretamente ou via Oceania. D.I. denota a introgressão Denisovan, N.I. o Neanderthal introgressão. Note-se que a idade de genomas thearchaic impede a detecção de fluxo genético dos humanos modernos para os hominídeos arcaicos.

Um modelo possível de eventos de fluxo gênico no Pleistoceno. A direção e magnitude estimada de eventos de fluxo de genes inferidos são mostrados. Comprimentos dos ramos e  a tempestividade dos fluxos de genes não são demonstrados. A linha tracejada indica que é incerto se o fluxo de genes Denisovano em seres humanos modernos na Ásia continental ocorreu diretamente ou via Oceania. D.I. denota a introgressão Denisovana, N.I. denota introgressão Neanderthal. Note que a idade dos genomas arcaicos impede a detecção de fluxo genético dos humanos modernos para os hominídeos arcaicos.

Concluindo, é possível notar que as sequências de DNA de Neandertal em não-africanos compartilham alelos mais derivados com o Neandertal do Cáucaso do que com os neandertais a partir de qualquer Croácia ou da Altai. Indicou-se também que o fluxo gênico arcaico em populações não-africanas ocorreu em um momento em que as populações Neandertais tinham separados umas das outras. Foi constatado também que as sequências de DNA Neandertal sugerem uma divisão da população do Neandertal de Altai entre 77.000 e 114.000 anos atrás, ou seja, muito depois de 230.000 anos atrás quando características neandertais aparecem na registro fóssil (Hublin, 2009). Estes e outros estudos (Sankararaman, 2012 & Yang et al, 2012) mostram que a partilha de alelos entre os neandertais e populações não-africanos se deve à mistura recente, e não por uma antiga subdivisão da população, uma alternativa que muito estudos haviam anteriormente considerados possível (Green et al, 2010 & Eriksson et al, 2012)

A evidência mais sugestiva de fluxo gênico em Denisovanos é de um hominídeo ainda desconhecido. A idade estimada é de 0,9 a 4 milhões de anos para a divisão da população deste hominídeo desconhecido da linhagem humana moderna e é compatível com o fato de ter contribuído com seu DNAmit para Denisovanos desde quando este divergiu do DNAmit dos outros hominídeos a cerca de 700 mil e 1.3 milhões de anos atrás (Krause et al, 2010).

O tempo estimado de divisão da população também é compatível com a possibilidade de que esse hominídeo desconhecido seja o Homo erectus. Este grupo começou a se espalhar para fora da África cerca de 1,8 milhões anos atrás (Gabunia et al, 2001), mas as populações de H. erectus da Ásia e África podem ter se tornado finalmente separados apenas a cerca de um milhão anos atrás (Asfaw et al, 2002). Mas ainda não é possível confirmar se este cenário estiver correto e como este evento fluxo gênico teria ocorrido.

O uso de DNA nuclear e de um modelo teórico apontou no geral que Denisovanos e Neandertais seriam espécies irmãs que teriam aparecido após a divergência de seus antecessores em realçao ao Homo sapiens. Com o uso do genoma Denisovanos confirmou-se que poderia ter tido também intercruzamento entre humanos e Neandertais. Verificou-se que a maior parte das pessoas estudadas não possuía DNA Denisovanos, exceto os habitantes da Melanésia, que compartilham em média 4,8% de seus genomas com Denisovanos.

Os terceiros molares de Denisovanos estudados e comparados indicam que é possível que este grupo tenha se separado de Neandertais antes que os dentes de Neandertais adquirissem o formato na qual são encontrados nos fósseis de 300 mil anos. A alternativa é que esses traços tenham sido fixados devido à deriva genética.

Para complicar mais, em 2014 o professor Matthias Meyer do Instituto Max Planck sequenciou o DNAmit de um espécime datado de 400 mil anos encontrado em Sima de lós Huesos (Espanha) classificado como um Homo heidelbergensis.  Este é um o DNAmit mais antigo já sequenciado dos hominíneos e a analise desta sequencia colocou os indivíduos Denisovanos mais próximos de Homo heidelbergensis do que de Neandertais.

Somente com mais fósseis poderemos entender melhor quem eram os Denisovanos.

Victor Rossetti

Palavras chave: NetNature, Rossetti, Neandertal, Homo sapiens, Crânio, Anatomia, Morfologia cranial.

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Referências

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