A TEORIA UNIFICADA DA EVOLUÇÃO.

A teoria de Darwin de que a seleção natural impulsiona a evolução é incompleta sem a entrada do anti-herói da evolução: Lamarck.

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O tema unificador de grande parte da biologia moderna baseia-se na teoria da evolução de Charles Darwin, o processo de seleção natural pelo qual a natureza seleciona os organismos mais adaptados para se reproduzir, sobreviver e se multiplicar. O processo também é chamado de adaptação, e traços mais susceptíveis de ajudar um indivíduo a sobreviver são considerados adaptativos. À medida que os organismos mudam e novas variantes prosperam, as espécies emergem e evoluem. Na década de 1850, quando Darwin descreveu este mecanismo de seleção natural, os mecanismos moleculares subjacentes eram desconhecidos. Mas ao longo do século passado, os avanços na genética e na biologia molecular delinearam uma moderna teoria neodarwiniana de como a evolução funciona: as sequências de DNA mudam aleatoriamente e os organismos com as sequências específicas mais adaptadas ao ambiente se multiplicam e prevalecem. Essas são as espécies que dominam um nicho, até que o ambiente muda e o motor da evolução dispara novamente.

Mas esta explicação para a evolução acaba por ser incompleta, sugerindo que outros mecanismos moleculares também desempenham um papel no modo como as espécies evoluem. Um problema com a teoria de Darwin é que, embora as espécies evoluam mais traços adaptativos (chamados de fenótipos, pelos biólogos), a taxa de mutação da seqüência de DNA aleatória é muito lenta para explicar muitas das mudanças observadas. Os cientistas, bem conscientes da questão, propuseram uma variedade de mecanismos genéticos para compensar: deriva genética, em que pequenos grupos de indivíduos sofrem alterações genéticas dramáticas; Ou epistasia, em que um conjunto de genes suprime outro; para citar apenas dois.

No entanto, mesmo com tais mecanismos em jogo, as taxas de mutação genética para organismos complexos, como seres humanos, são dramaticamente mais baixas do que a freqüência de mudança para uma série de características, desde ajustes no metabolismo até resistência à doença. O rápido surgimento da variedade de traços é difícil de explicar apenas através da genética clássica e da teoria neodarwiniana. Citando o proeminente biólogo evolucionista Jonathan B. L. Bard, que estava parafraseando T. S. Eliot: “Entre o fenótipo e o genótipo cai a sombra”.

E os problemas com a teoria de Darwin estendem-se da ciência evolutiva para outras áreas da biologia e da biomedicina. Por exemplo, se a herança genética determina os nossos traços, então por que gêmeos idênticos com os mesmos genes geralmente têm tipos diferentes de doenças? E por que apenas uma baixa percentagem (muitas vezes menos de 1%) daqueles com muitas doenças específicas compartilham uma mutação genética comum? Se a taxa de mutação é aleatória e estável, então por que muitas doenças aumentaram mais de 10 vezes em freqüência em apenas algumas décadas? Como é que centenas de contaminantes ambientais podem alterar o início da doença, mas não sequências de DNA? Na evolução e na biomedicina, as taxas de divergência de traços fenotípicos são muito mais rápidas do que a taxa de variação genética e mutação – mas por quê?

Parte da explicação pode ser encontrada em alguns conceitos que Jean-Baptiste Lamarck propôs 50 anos antes de Darwin publicar seu trabalho. A teoria de Lamarck, há muito tempo relegada ao caixote do lixo da ciência, sustentava, entre outras coisas, “que o ambiente pode alterar diretamente traços, que são então herdados pelas gerações vindouras”. Lamarck, professor de zoologia invertebrada no Museu Nacional de História Natural em Paris, estudou muitos organismos, incluindo insetos e vermes no final do século XVIII e início do século XIX. Ele introduziu as palavras ‘biologia’ e ‘invertebrado’ no léxico científico e escreveu livros sobre biologia, invertebrados e evolução. Apesar dessa significativa carreira acadêmica, Lamarck antagonizou muitos de seus contemporâneos e 200 anos de cientistas com suas blasfemas ideias evolutivas.

No início, Lamarck poderia ter sido criticado como um herege religioso, mas nos tempos modernos, é a ortodoxia da ciência – e especialmente a intocável teoria da evolução de Darwin – que fez com que seu nome fosse tratado como uma piada. No entanto, no final de sua carreira, o próprio Darwin havia chegado; mesmo sem o benefício da biologia molecular, ele poderia ver que as mudanças aleatórias não foram rápidas o suficiente para apoiar a sua teoria na íntegra.

A questão é a seguinte: se a seleção natural não está atuando apenas em mutações genéticas, quais forças moleculares criam a suíte completa de variação nas características necessárias para que a seleção natural termine o trabalho? Uma pista veio quase um século depois que Darwin propôs sua teoria, em 1953, quando James Watson e Francis Crick estavam desvendando os mistérios do DNA e da dupla hélice. Nesse ano, o biólogo do desenvolvimento Conrad Waddington da Universidade de Edimburgo relatou que as moscas de frutas expostas a estímulos químicos externos ou mudanças de temperatura durante o desenvolvimento embrionário poderiam ser empurradas para desenvolver estruturas de asas variadas. As mudanças que os cientistas induziram nessa única geração seriam, depois disso, herdadas pela progênie da linhagem. Waddington cunhou um termo moderno – “epigenética” – para descrever esse fenômeno de mudança rápida. Waddington reconheceu o impacto potencial que sua descoberta poderia ter sobre a teoria da evolução: a mudança de uma única geração nas asas da mosca da fruta foi favorável às idéias originais do herege Lamarck. Parecia que o ambiente poderia afetar diretamente os traços.

Embora Waddington descrevesse o papel geral da epigenética, ele não estava mais ciente dos elementos moleculares ou mecanismos envolvidos do que Lamarck ou Darwin. Mas quanto mais a biologia molecular decodifica o funcionamento da vida, mais os conceitos de Waddington – e de Lamarck – fazem sentido. De fato, embora a grande maioria dos fatores ambientais não possam alterar diretamente a seqüência molecular do DNA, eles regulam uma série de mecanismos epigenéticos que regulam o funcionamento do DNA – girando a expressão dos genes para cima ou para baixo, ou ditando como as proteínas, os produtos dos nossos genes, são expressos em células.

Hoje, essa é a definição precisa da epigenética: fatores moleculares que regulam o funcionamento do DNA e quais genes são ativados ou desativados, independentemente da seqüência de DNA em si. A epigenética envolve uma série de processos moleculares que podem influenciar dramaticamente a atividade do genoma sem alterar a seqüência de DNA nos próprios genes.

Um dos processos mais comuns é a “metilação do DNA”, na qual componentes moleculares chamados grupos metil (feitos de metano) se ligam ao DNA, ativam ou desativam genes e regulam o nível de expressão gênica. Fatores ambientais como a temperatura ou o estresse emocional demonstraram alterar a metilação do DNA, e essas mudanças podem ser permanentemente programadas e herdadas ao longo de gerações – um processo conhecido como herança transgeneracional epigenética.

Outro grande processo epigenético descoberto nos últimos anos é a “modificação das histonas”. As histonas são proteínas que se ligam e alteram a estrutura do DNA, que por sua vez envolve as histonas como um carretel em torno da fita. A combinação de DNA e histona foi chamada de “estruturas de cromatina” – e as bobinas, loops e torções em estruturas de cromatina em resposta ao estresse ambiental podem alterar permanentemente a expressão gênica também.

Mais recentemente, os pesquisadores documentaram a “metilação do RNA”, na qual os grupos metil se ligam às moléculas auxiliares genéticas, alterando a expressão gênica e a subseqüente produção de proteínas para as gerações seguintes. Da mesma forma, a ação do chamado “RNA-não codificante”, pequenas moléculas de RNA que se ligam ao DNA, RNA e proteínas, também alteram a expressão de genes, independentemente da seqüência de DNA.

Todos esses mecanismos epigenéticos são críticos e têm papéis únicos na regulação molecular do funcionamento do DNA. A regulação da biologia, segue-se, nunca envolverá um “processo unicamente-genético”, nem um “processo unicamente-epigenético”. Em vez disso, os processos da epigenética e genética estão completamente integrados. Um não funciona sem o outro.

Para que a epigenética tenha um impacto significativo na evolução, suas alterações devem ser herdadas por gerações subseqüentes, assim como sequências de DNA e mutações genéticas. Mas a herança epigenética não segue muitas das regras mendelianas que se aplicam à genética clássica e à teoria neo-darwiniana da evolução. Essas regras sustentam que as sequências de DNA e os genes funcionam discretamente, como partículas; após a reprodução, as “partículas” de cada genitor unem-se aleatoriamente com um par correspondente do outro genitor, levando a uma nova sequência de DNA e nova expressão de traços herdados.

A herança transgeneracional epigenética, por contraste, ocorre quando a linha germinativa (espermatozoide ou óvulo) transmite informações epigenéticas entre gerações, mesmo na ausência de contínuas exposições ambientais diretas. O estresse ambiental e a exposição são especialmente impactantes durante o desenvolvimento da linha germinal – por exemplo, quando os órgãos sexuais fetais se desenvolvem em testículos para homens ou ovários, para que as mulheres produzam esperma ou ovos mais tarde na vida. De fato, a exposição ambiental durante este tempo crítico pode desencadear mudanças epigenéticas permanentes através da metilação do DNA, modificações das histonas e alteração do RNA não-codificante.

As evidência para esta forma não genética de herança, que a minha equipe na Universidade Estadual de Washington identificou em 2000, é convincente. Os achados publicados pelo meu grupo na Science em 2005 mostraram a capacidade dos químicos ambientais de promover a hereditariedade da doença em ratos durante três gerações, até a descendência e muito além, na ausência de qualquer exposição contínua. O fenômeno tem sido mais documentado por muitos laboratórios em várias espécies diferentes na última década. Um exemplo é quando Graham Burdge e sua equipe na Universidade de Southampton no Reino Unido relataram que a nutrição excessiva em ratos criou anormalidades metabólicas induzidas epigeneticamente ao longo de três gerações.

Em outro trabalho, Sibum Sung e seus colegas da Universidade do Texas Austin descobriram que a seca e as mudanças na temperatura induziram a evolução epigenética nas plantas, levando a alterações no crescimento e características de florescimento, as gerações á dentro. Mais recentemente, vários estudos têm indicado que o estresse ambiental pode promover alterações epigenéticas que são transmitidas e induzem patologias em gerações subseqüentes. Um estudo recente de Gerlinde Metz e seus colegas da Universidade de Lethbridge, no Canadá, demonstrou que restringir ratas grávidas ou, alternativamente, forçá-las a nadar, produziu danos epigenéticos que colocaram os recém-nascidos em risco. Este estresse ancestral também promoveu a herança transgeneracional epigenética de anormalidades na descendência da fêmea gestante exposta. Vários estudos suportam agora o papel do estresse ambiental na promoção da herança transgeneracional epigenética da doença.

A herança transgeneracional epigenética induzida por meio ambiente já foi observada em plantas, insetos, peixes, aves, roedores, porcos e seres humanos. É, portanto, um fenômeno altamente conservado. A herança transgeneracional epigenética da variação e doença fenotípica de traços tem se mostrado em um período de pelo menos 10 gerações na maioria dos organismos, com os estudos mais extensos realizados em plantas por centenas de gerações. Um exemplo nas plantas, um traço de flor induzido pelo calor, observado pela primeira vez por Carl Linnaeus no século XVIII, foi posteriormente encontrado devido a uma modificação da metilação do DNA que ocorreu na planta inicial e foi mantida por 100 gerações. Nos vermes, os traços alterados pelas mudanças na nutrição mostraram propagar-se sobre 50 gerações. Nos mamíferos com tempos de geração mais longos, encontramos traços anormais induzidos por tóxicos propagados por quase 10 gerações. Na maioria desses estudos, as características transgeracionais não degeneram, mas continuam. Mesmo o experimento de Waddington com moscas foi levado por 16 gerações, e os traços alterados foram propagados e continuam a existir hoje.

Muito do que Lamarck sugeriu, as mudanças no ambiente literalmente alteram nossa biologia. E mesmo na ausência de exposição contínua, a biologia alterada, expressa como traços ou na forma de doença, é transmitida de uma geração para a seguinte.

O ambiente desempenha um papel essencial na evolução. Em um sentido darwiniano, ele determina quais indivíduos e espécies sobreviverão através do inexorável motor da seleção natural. Mas um grande número de fatores ambientais também pode impactar a evolução e a biologia de forma mais direta, através de meios epigenéticos: os traços podem mudar através de exposições à temperatura e à luz ou em resposta a parâmetros nutricionais como dietas com restrição de gordura ou calorias. Uma série de produtos químicos ou toxinas das plantas e do ambiente em geral podem ter impacto na variação fenotípica e na saúde.

Um exemplo que estudamos em nosso laboratório envolveu o impacto da exposição química ambiental sobre a variação de traços e a doença. Em nosso estudo, propusemos investigar a capacidade de um tóxico ambiental – vinclozolina, o fungicida mais comumente usado na agricultura de hoje – alterar traços através de mudanças epigenéticas. Em primeiro lugar, expusemos brevemente uma fêmea gestante ao fungicida; então criamos sua progênie por três gerações, até o bisneto, na ausência de qualquer exposição contínua. Para quase todos os machos abaixo através da linhagem, observamos uma diminuição no número e viabilidade do espermatozóide e uma incidência associada de infertilidade com a idade. E observamos uma variedade de outras condições de doença tanto em machos quanto em fêmeas três gerações removidas da exposição direta, incluindo anormalidades nos testículos, ovários, rins, próstata, glândulas mamárias e cérebro. Alterações epigenéticas correspondentes nos espermatozóides envolvem alterações na metilação do DNA e expressão de RNA não-codificante.

Nossa pesquisa mostrou que a exposição ancestral ao tóxico vinclozolina também afetou a seleção sexual em animais de três gerações para baixo da linhagem. Considerada uma grande força na evolução desde que Darwin apresentou sua teoria pela primeira vez, a seleção sexual – também conhecida como preferência de companheiro – foi avaliada ao permitir que fêmeas de outras ninhadas escolhessem entre descendentes de machos expostos ou não-expostos. As fêmeas selecionaram esmagadoramente aqueles que não tinham as alterações transgenerativas epigenéticas e cujos ancestrais não haviam sido expostos. Em conclusão, a exposição ao fungicida alterou permanentemente a epigenética do espermatozóide do descendente; que, por sua vez, levou à herança de características de seleção sexual conhecidas para reduzir a freqüência com que seus genes podem se propagar na população mais ampla e influenciar diretamente a evolução em uma escala micro-evolutiva.

Em outro estudo recente, examinamos a evolução na escala macro-evolutiva – a especiação. Um dos exemplos clássicos de especiação envolve os tentilhões de Darwin nas Ilhas Galápagos. Um grupo de tentilhões irradiou para fora de uma única espécie para se tornar 16 espécies diferentes de tamanho variando e com traços diferentes tais como a estrutura alterada do bico. Nossa equipe e colaboradores se propuseram a examinar o DNA de cinco dessas espécies distintas. Observamos mutações de seqüências de DNA de uma espécie para outra, mas as alterações epigenéticas na metilação do DNA (epi-mutações) foram maiores em número e mais correlacionadas com a distância filogenética (árvore genealógica) entre as espécies. Embora o campo de evolução esteja atualmente focado em conceitos genéticos neodarwinistas, nossos achados sugerem que a epigenética também tem um papel na especiação e evolução dos tentilhões de Darwin.

O apoio a um papel epigenético na evolução continua a crescer. Um estudo interessante compara o DNA Neandertal e humano, onde as diferenças genéticas são significativamente menos pronunciadas do que as epigenéticas, que envolvem alterações na metilação do DNA nos genomas. Em resumo, a integração de conceitos neo-lamarckianos e neodarwinianos em uma teoria unificada fornece uma base molecular muito mais eficiente para como a evolução funciona.

Os mecanismos neodarwinianos e neo-lamarckianos impulsionam a evolução e parecem estar entrelaçados. De fato, porque a epigenética ambiental pode aumentar a variação de traços dentro de uma população, ela capacita a seleção natural, que funciona promovendo traços adaptativos sobre outros. A evolução neodarwiniana clássica envolve a mutação genética e a variação genética como os principais mecanismos moleculares que geram variação. Acrescente a esses mecanismos o fenômeno da epigenética ambiental, que aumenta diretamente a variação de traços e aumenta a capacidade do ambiente de mediar a seleção natural e a evolução.

Uma consideração crítica adicional para o nosso laboratório envolve a capacidade da epigenética para alterar a estabilidade do genoma e, assim, para induzir diretamente o tipo de mutações genéticas observadas na biologia do câncer. As mutações genéticas que encontramos aqui incluem a variação do número de cópias (o número de vezes que uma seqüência de DNA curta é repetida) e mutações pontuais (alteração de um único nucleotideo dentro da seqüência de DNA) em gerações posteriores. Quase todos os tipos de mutações genéticas são conhecidos por terem uma mudança epigenética precursora que aumenta a susceptibilidade de desenvolver essa mutação. Observamos que a exposição ambiental direta na primeira geração apresentou alterações epigenéticas e sem mutações genéticas, mas, transgeneracionalmente, um aumento nas mutações genéticas foi identificado. Uma vez que a epigenética ambiental pode promover a variação de traços e mutações, ela acelera o motor da evolução de uma maneira que os mecanismos darwinianos por si só não podem.

A teoria unificada da evolução tem muitos céticos, especialmente à luz do paradigma do determinismo genético que tem influenciado as ciências biológicas há mais de 100 anos. O determinismo genético vê o DNA como o elemento básico da biologia e a seqüência de DNA como o controle molecular final.

Talvez o pentagrama-chave do determinismo genético seja o sequenciamento do genoma humano, que deveria fornecer a prova final da primazia do gene. Os estudos de associação genoma-longos foram previstos para fornecer marcas biológicas para fenômenos normais e anormais da vida e revelam os fundamentos da doença. Mas, na sequência desse seqüenciamento, a principal previsão do determinismo genético – que a maioria da biologia humana e da doença poderia ser entendida através da lente da genética – não se confirmou.

Gerações de cientistas e do público foram ensinados genética, mas poucos foram expostos à relativamente nova ciência da epigenética – na verdade, a inclusão da epigenética nos elementos moleculares da biologia e evolução tem sido encontrada com oposição. Watson, que desempenhou um papel na descoberta da estrutura do DNA, e Francis Collins, que desempenhou um papel significativo na sequenciação do genoma humano e é o diretor do US National Institutes of Health, ambos inicialmente questionaram o significado da epigenética além de alguns comuns, mas hoje são mais favoráveis. Não é nenhuma surpresa que, após 100 anos de determinismo genético, a resistência a uma mudança de paradigma seja forte.

Um mês depois de eu sugerir esta teoria unificada da evolução que foi publicada no Genoma Biologia e Evolução em 2015, David Penny da Universidade Massey na Nova Zelândia sugeriu que a epigenética era em grande parte uma característica ancestral da genética e simplesmente um componente da genética. Outras publicações recentes, incluindo uma de Emma Whitelaw da Universidade La Trobe, na Austrália, têm contestado o conceito de herança epigenética lamarckiana em mamíferos.

Apesar do retrocesso, estou convencido de que chegamos ao ponto em que uma mudança de paradigma é devida. Aceitar que a epigenética desempenha um papel na evolução não derruba a ciência da genética; abraçar idéias neo-lamarckianas não faz nada para desafiar a teoria neodarwiniana clássica. As ciências aceitas são essenciais e precisas, mas parte de uma história maior, mais nuançada, que expande nossa compreensão e integra todas as nossas observações em um todo coeso. A teoria unificada explica como o ambiente pode tanto agir para influenciar diretamente a variação fenotípica e facilitar diretamente a seleção natural, como mostrado no diagrama acima.

Com um número crescente de biólogos evolucionários desenvolvendo um interesse no papel da epigenética, existem agora alguns modelos matemáticos que integram genética e epigenética em um sistema, e o trabalho valeu a pena. A consideração da epigenética como um mecanismo molecular adicional ajudou a compreender a deriva genética; assimilação genética (quando um traço produzido em resposta ao ambiente finalmente se torna codificado nos genes); e até mesmo a teoria da evolução neutra, em que a maioria das mudanças não acontece em resposta à seleção natural, mas por acaso. Fornecendo um mecanismo molecular expandido para o que os biólogos observam, os modelos novos fornecem um roteiro mais profundo, mais detalhado e mais preciso à evolução e sua dinâmica.

Tomadas em conjunto, essas descobertas exigem que tenhamos o velho padrão, determinismo genético, até a luz para encontrar as lacunas. Foi Thomas Kuhn que em 1962 sugeriu que, quando um paradigma atual revela anomalias, então a nova ciência precisa ser considerada – é assim que as revoluções científicas nascem.

Uma teoria unificada da evolução deve combinar aspectos neo-lamarckianos e neodarwinianos para expandir nossa compreensão de como o ambiente impacta a evolução. As contribuições de Lamarck há mais de 200 anos não devem ser descontadas por causa de Darwin, mas sim integradas para gerar uma teoria mais impactante e perspicaz. Do mesmo modo, a genética e a epigenética não devem ser vistas como áreas conflitantes, mas ao invés, integradas para fornecer um repertório mais amplo de fatores moleculares para explicar como a vida é controlada.

Fonte: Aeon

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