VARIAÇÃO NO DNA ‘LIXO’ CRIA PROBLEMAS.

Todos os seres humanos são 99,9% idênticos, geneticamente falando. Mas essa pequena variação de 0,1% tem grandes consequências, influenciando a cor de seus olhos, a extensão de seus quadris, seu risco de adoecer e de certa forma até mesmo o seu potencial de ganho.

Um conjunto de cromossomos humanos com o "primário" e "backup" sites para centromere montagem no cromossomo 17 pintado em vermelho e verde, respectivamente. Crédito: Elizabeth Sullivan, Duke University

Um conjunto de cromossomos humanos com os sítios “primário” e “backup” na montagem do centrômero no cromossomo 17 pintado em vermelho e verde, respectivamente. Crédito: Elizabeth Sullivan, Duke University.

Embora variantes estejam espalhadas por todo o genoma, os cientistas têm ignorado e desdenhado os trechos repetitivos do código genético conhecido como DNA “lixo” em sua busca por diferenças que influenciam a saúde humana e doenças.

Um novo estudo mostra que a variação nestas regiões repetitivas negligenciadas também podem afetar a saúde humana. Estas regiões pode afetar a estabilidade do genoma e a função correta dos cromossomos que é um pacote de material genético, levando a um risco aumentado de cânceres, defeitos congênitos e infertilidade. Os resultados aparecem online na revista Genome Research.

“A variação é importante não só para a função dos genes e proteínas, mas também pode ocorrer em regiões não-codificantes, porções repetitivas do genoma”, disse Beth A. Sullivan, Ph.D., autor sênior do estudo e professor associado de molecular biologia e microbiologia na Duke University School of Medicine.

“O que nós encontramos neste estudo é, provavelmente, a ponta do iceberg”, disse Sullivan. “Pode haver todos os tipos de consequências funcionais em ter variações dentro da porção complexa e repetitiva do genoma que ainda não sabemos”.

Mesmo que a sequência do genoma humano tenha sido declarada completa a mais de uma década atrás, ela mantém várias lacunas gritantes, especialmente nas sequências repetitivas em torno centrômeros, os laços sinuosos que possuem um par de cromossomos juntos em uma forma flexível de um “X” e coordenar os seus movimentos durante a divisão celular.

Estas sequências do centrômero – chamados de DNA satélite – são constituídas por blocos de exatamente 171 A’s, C’s de, T’s e G’s, repetidas várias vezes para milhões de pares de bases. Os pesquisadores acreditavam que cada cromossomo continha um único trecho desse DNA satélite, que determinou que seu centrômero residiria. Mas há alguns anos, o laboratório de Sullivan descobriu que muitos cromossomos humanos possuíam mais de uma dessas regiões, e dependendo do indivíduo, o centrômero poderia formar em qualquer sítio.

Neste estudo, Sullivan queria ver como o cromossomo “decidem” onde colocar o seu centrômero, e se um local constrói um “melhor” centrômero do que o outro. Dos 23 pares de cromossomos humanos, ela se concentrou no cromossomo 17, que é estruturalmente reorganizado ou mutado em muitos cânceres diferentes e defeitos de nascimento.

Em primeiro lugar, Sullivan e sua equipe combinaram ensaios moleculares e visuais, que se estendem para fora do cromossomo em fibras longas de cromatina que foram pintados com sondas fluorescentes para mapear a variação na sequência genômica em duas regiões diferentes de DNA satélite. Em seguida, eles olharam para cada região de satélite para a presença de proteínas necessárias para construir um centrômero em pleno funcionamento.

Os pesquisadores descobriram que a variação genômica em uma dessas regiões do DNA satélite – seja no tamanho ou na sequência das suas unidades repetidas de pares 171 bases – em última análise, determina se o centrômero é construído no local primário ou o local alternativo.

Quando analisaram as amostras de um banco de DNA humano, eles descobriram que cerca de 70% dos seres humanos têm pouca variação genômica no sítio primário, enquanto 30% têm diferentes graus de variação. Na maioria das vezes, os centrômeros não são construídos no local primário se ele contém variação e em vez disso são montados no local “backup” nas proximidades. Mas quando isso acontece, o resultado pode ser um centrômero disfuncional que é arquitetonicamente doentio e um cromossomo instável que pode estar presente em muitos ou poucos exemplares.

“É imensamente fascinante pensar que há tantas pessoas caminhando por aí que são essencialmente mosaicos de centrômero”, disse Sullivan. “Um de seus centrômeros, em um de seus cromossomos, tem o potencial de ser perigosamente instável, e que poderia afetar a sua capacidade de reproduzir, ou predispor ao câncer”.

No futuro, Sullivan tem planos para investigar o quão grande é o risco das regiões variantes de satélite para aqueles que os carregam e, possivelmente, desenvolver uma maneira de usar essas sequências como biomarcadores para os defeitos cromossômicos que podem levar à doença.

Jornal Referência:
1. Megan E Aldrup-MacDonald, Molly E Kuo, Lori L Sullivan, Kimberline Chew, Beth A Sullivan.Genomic variation within alpha satellite DNA influences centromere location on human chromosomes with metastable epialleles.Genome Research, 2016; gr.206706.116 DOI:10.1101/gr.206706.116

Fonte: Science Daily

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