COMO NEURÔNIOS CONVERSAM UNS COM OS OUTROS. (Comentado)

Os neurônios são ligados uns aos outros através de sinapses, os locais onde os sinais são transmitidos na forma de mensageiros químicos. Reinhard Jahn, Diretor do Instituto Max Planck de Química Biofísica, em Göttingen, investigou precisamente como o processo funciona.

neurônios do hipocampo (verde) e células gliais (vermelho). Escala aproximadamente 90 microns. Imagem cortesia de Paul de Koninck da Universidade Laval.

Neurônios do hipocampo (verde) e células gliais (vermelho). Escala de aproximadamente 90 microns. Imagem cortesia de Paul de Koninck da Universidade Laval.

O nosso sistema nervoso consiste de cerca de 100 bilhões de neurônios interligados que são capazes de realizar cálculos complexos. Cada neurônio tem uma zona como uma antena que compreende o corpo da célula e suas extensões (dendritos). É aqui que ele recebe sinais de outros neurônios.

Uma celula fala, as outras escutam

Os sinais são então calculados e transmitidos por um “cabo”, o axônio, sob a forma de impulsos elétricos. Na região do emissor, as ramificações dos axônios formam locais de contato, conhecidas como sinapses, onde os sinais são transmitidos para outros neurônios. Na sinapse, os impulsos eléctricos provenientes do axônio são convertidos em sinais químicos. A informação flui em apenas uma direção: uma célula fala, as outras escutam. O número de sinapses que um único neurônio pode desenvolver varia consideravelmente. Dependendo de seu tipo, um neurônio pode ter qualquer coisa na ordem de apenas um ou mais de 100 mil sinapses. Em média, cada neurônio tem cerca de 1.000 sinapses.

Sinapses – unidades elementares de transmissão de informação neuronal.

Sinapses consistem em:

– Terminação nervosa da transmissão neuronal (pré-sináptico),

– Fenda sináptica separando neurônios de transmissão e recepção e:

– A membrana do neurônio receptor (pós-sinápticos).

As terminações nervosas pré-sinápticas contém moléculas de sinal conhecidas como neurotransmissores, que são armazenados em vesículas pequenas, fechadas por uma membrana. Cada terminação nervosa no sistema nervoso central contém uma média de várias centenas de vesículas sinápticas. No entanto, as sinapses variam significativamente. Por exemplo, algumas sinapses especialistas contém mais do que 100.000 vesículas. Eles incluem as sinapses que controlam os músculos. Em cada sinapse com apenas algumas vesículas estão sempre na posição de partida, “escondidas”, por assim dizer, na membrana plasmática pré-sináptica para o qual eles tenham entrado.

Máquinas moleculares trabalhando

Um sinal elétrico que chega na terminação nervosa ativa os canais de cálcio na membrana plasmática. Íons de cálcio a partir do lado de fora, em seguida, fluem através dos canais para o interior da sinapse. Ali, os íons de cálcio encontram influxo e ativam uma maquinaria molecular situada entre a membrana da vesícula e da membrana plasmática. Esta máquina faz com que as membranas das vesículas na posição de partida se fundiam com a membrana plasmática e liberam os neurotransmissores contidos nas vesículas para a fenda sináptica.

Ilustração de um neurônio (esquerda) e uma sinapse (direita). imagem NeuroscienceNews.com é creditada a MPI para Química Biofísica.

Ilustração de um neurônio (esquerda) e uma sinapse (direita). Imagem: NeuroscienceNews.com e créditos de MPI for Biophysical Chemistry

Do outro lado da fenda sináptica, os neurotransmissores entram em contato com os locais de ancoragem na membrana do neurônio receptor, que regulam as propriedades elétricas da membrana. Isto altera a resistência eléctrica da membrana. A célula receptora é capaz de processar a mudança de potencial resultante rapidamente. Apenas cerca de um milésimo de segundo decorrido entre a chegada de um impulso e o potencial de alteração do outro lado da fenda sináptica. De fato, a transmissão sináptica é um dos processos biológicos mais rápidos já conhecidos. No entanto, é positivamente lento em comparação com um transistor.

Vesículas sinápticas: não apenas organelas de armazenamento

Uma vesícula sináptica não é apenas uma espécie de “tanque de armazenamento” ligada à membrana por neurotransmissores. Sua membrana contém toda uma série de proteínas que pouco mudou ao longo de milhões de anos de evolução. Um grupo destas proteínas, os transportadores de neurotransmissores, são responsáveis por bombeamento dos neurotransmissores a partir do citoplasma para as vesículas, onde se acumulam. Este processo requer uma grande quantidade de energia, que é proporcionada por uma outra molécula de proteína, a prótons ATPase (V-ATPase), que bombeia prótons em vesículas – um processo que é alimentado pela trifosfato de adenosina (ATP). As bombas, por sua vez, utilizam o gradiente de concentração resultante para a captação dos neurotransmissores.

Em suma, estas proteínas são necessárias para a “reposição”, as membranas das vesículas sinápticas contém outros componentes que permitem que as vesículas fundam-se com a membrana do plasma (incluindo a proteína SNARE sinaptobrevina e a sinaptotagmina sensor de cálcio). Uma vez que a fusão da membrana ocorreu, eles são transportados de volta para a terminação nervosa. As vesículas sinápticas são depois recicladas de volta para a terminação nervosa através de várias etapas intermediárias e são recarregadas com neurotransmissores. Este processo é repetido várias vezes, milhares de vezes no ciclo de vida de uma vesícula.

O processo pelo qual as vesículas sinápticas funcionam ao nível molecular é complexo. Vários anos atrás, criamos um inventário completo de todos os componentes das vesículas. Porque vesículas são pequenas e complexas na composição, este entendimento não foi fácil. Várias equipes da Alemanha, Japão, Suíça e Estados Unidos colaboraram durante anos, a fim de identificar os componentes da proteína e membranas lipídicas de vesículas para desenvolver um modelo molecular quantitativo de uma vesícula padrão.

Em primeiro lugar, os problemas tiveram que ser resolvidos, e não eram tão simples como se poderia supor, por exemplo, a contagem do número de vesículas em solução e determinar as quantidades de proteínas e lipídios de membrana presentes. Os resultados foram surpreendentes mesmo para especialistas. Descobriu-se que a estrutura de uma vesícula de transporte biológica é moldada para uma extensão de proteínas muito maior que se pensava anteriormente: Se o modelo da vesícula é olhado de fora, a membrana lipídica (amarelo) mal pode ser visto pelo grande número de proteínas. No entanto, o modelo contém apenas cerca de 70% da quantidade total de proteínas presente.

Modelo molecular de uma vesícula sináptica mostrando as principais proteínas. imagem NeuroscienceNews.com é creditada a MPI para Química Biofísica.

Modelo molecular de uma vesícula sináptica mostrando as principais proteínas. Imagem NeuroscienceNews.com cujo crédito é de MPI for Biophysical Chemistry.

Este trabalho serviu de base para futuras investigações. Entretanto, tem sido possível distinguir as vesículas que transportam vários neurotransmissores um do outro e compará-las. Ao contrário do que se acreditava, elas diferem apenas ligeiramente em sua composição. Além disso, várias vesículas que já tinham sido ancoradas à membrana de plasma foram isoladas, permitindo analisar bem sua composição e suas proteínas.

Como as membranas se fundem?

Um segundo objetivo da pesquisa é obter uma compreensão dos detalhes funcionais da máquina proteica responsável pela fusão da membrana. As proteínas envolvidas têm sido caracterizadas por mais de uma década, mas ainda não está claro como conseguem fundir as membranas dentro de menos de um milésimo de segundo depois de um influxo de íons de cálcio.
As proteínas SNARE – pequenas moléculas de proteína que residem na membrana de plasma e de vesícula de membrana – são responsáveis pelo processo de fusão em si. Sempre que as membranas aproximam uma da outra, as proteínas são empilhadas no topo uma das outras, a torção ocorre como cordas na direção da membrana.

Este processo liberta energia de empilhamento, que é usado para a fusão das membranas. Estudos recentes têm mostrado que os feixes torcidos se estendem para a membrana.
Para compreender como esta faz com que as membranas de empilhamento se fundam fundir, as proteínas SNARE foram incorporadas em membranas artificiais, que podem ser observadas, utilizando métodos de alta resolução, tais como microscopia crio-eletrônica. Pela primeira vez, foram identificados os estádios intermediários de reação de fusão. Isto tornou possível o desenvolvimento de um modelo de um dos passos individuais ao nível molecular.

O progresso também foi alcançado sobre a questão de como o influxo dos íons de cálcio ativam a maquinaria de fusão. Esta é mediada por uma outra proteína da membrana de vesículas sinápticas, a sinaptotagmina, que se liga a íons de cálcio e, em seguida, redefine as membranas mais juntas.

Apesar dos progressos consideráveis, os processos moleculares complexas ainda não são totalmente compreendidos. É ainda mais espantoso como suavemente os neurônios se comunicam uns com os outros e como efetivamente as máquinas de fusão funcionam na sinapse para efetuar cada um de nossos movimentos, emoções e pensamento. Cientistas de todo o mundo, portanto, continuar a concentrar-se na maquinaria de fusão, a fim de obter uma melhor compreensão destes processos. Há uma esperança justificada de que tal conhecimento também irá melhorar a nossa compreensão das doenças neurodegenerativas, como Parkinson, Alzheimer e doença de Huntington.

Fonte: NeuroScience News

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Comentários internos.

Um neurônio entra em atividade quando sai do estado de repouso e despolariza-se, gerando assim potenciais de ação. Potenciais de ação são disparados quando uma despolarização inicial atinge um potencial limiar excitatório neuronal. Tal limiar varia, e isto significa que acima de uma determinada voltagem o neurônio sai do potencial de repouso e gera um impulso elétrico. Isto ocorre graças á membrana da célula, que permite a entrada de íons de sódio (Na+) na célula, que excede a saída de íons de potássio (K+). Isto gera um influxo de cargas positivas (os íons de sódio) e leva a despolarização da membrana. Consequentemente, há à abertura de mais canais de sódio dependentes de tensão elétrica. Por esses canais passa uma grande corrente de entrada de sódio, que causa maior despolarização, criando um ciclo de realimentação positiva que leva o potencial de membrana a um nível bastante despolarizado. Vamos ver isto em maiores detalhes.

Meio externo com íons de Na+ e meio intra-celular com íons de K+

Meio externo com íons de Na+ e meio intra-celular com íons de K+

As células em geral (e em particular os neurônios) apresentam uma diferença de potencial elétrico (conhecida pela sigla DDP). Esta diferença é gerada pela concentração de íons dentro e fora da célula. No citoplasma há uma menor quantidade de íons positivos em comparação com o meio externo, especialmente porque a superfície interna da membrana é negativa em relação à externa.

Então, o potencial de repouso é a DDP das faces internas e externas na membrana de um neurônio que não está transmitindo impulsos nervosos. Ele esta em repouso!

Sendo assim, sua voltagem é da ordem de -70mV (miliVolts); onde o sinal negativo indica que o interior da célula é negativo em relação ao exterior (como visto na imagem acima). Essa diferença de potencial é mantida por meio de um mecanismo de bombeamento ativo de íons (portanto, com gasto de energia, ou seja, de ATP) pelas membranas celulares, em que o Na+ é forçado a sair da célula e o K+ a entrar. É a famosa bomba de sódio-potássio que trabalha mais de 200 vezes por segundo. E cada neurônio tem milhares delas espalhadas em sua membrana. Tal bomba permite a troca de íons de sódio do meio intracelular por íons de potássio do meio extracelular, numa relação precisa de 3Na+ para 2 K+.

Em vermelho esta Na+; em azul esta K+, em verde escuto o ATP queé fosforilado em ADP (verde claro) e Pi (em azul claro).

Em vermelho esta Na+; em azul esta K+, em verde escuto o ATP que é fosforilado em ADP (verde claro) e Pi (em azul claro).

A membrana celular também possui inúmeras estruturas proteicas que funcionam como “canais” que permitem a passagem de íons de sódio e potássio. Estes, permanecem fechados em um neurônio em repouso, abrindo-se somente quando for estimulado (portanto, dependentes da tensão elétrica).

Quando um estímulo apropriado atinge o neurônio, tais canais de passagem de sódio se abrem imediatamente na área da membrana que foi estimulada. Isto faz com que o íon Na+, por estar em maior concentração no meio extra-celular inunde rapidamente o meio interno da célula usando esses canais que atravessam a membrana. O brusco influxo de cargas positivas (Na+) faz com que haja um potencial da membrana, que era da ordem de -70mV (no potencial de repouso), passe a aproximadamente +35mV. Essa mudança de potencial é chamada de despolarização.

Tal processo é abrupto, e gera a despolarização tem uma amplitude da ordem de 105 mV (de -70mV a +35 MV). Este é chamado de potencial de ação (como mostrado na imagem abaixo).

Nesta área afetada pelo estímulo, a membrana do neurônio permanece despolarizada durante 1,5 milésimo de segundos e em seguida as portas dos canais de K+ se abrem, permitindo a saída desse íon, que está em maior concentração no meio intra-celular. Com isso, ocorre a repolarização da membrana, que volta a condição de potencial de repouso.

Com a excitação da células nervosa, por estímulos que atinjam o limiar de excitabilidade da célula ( -65mV), um potencial de ação será disparado dentro de um princípio denominado de “tudo ou nada”. O potencial de ação se caracteriza por três etapas distintas: Despolarização, repolarização e hiperpolarização

Potencial de ação – Com a excitação do neurônio por algum estímulo que atinja o limiar de disparo ( -65mV), um potencial de ação ocorrerá. Um limite denominado de “tudo ou nada”. Este potencial de ação se caracteriza por três etapas distintas: Despolarização, repolarização e hiperpolarização.

Quando todo este processo ocorre (ou seja, a inundação de Na+ para o meio interno e a saída do K+ para o meio externo) o potencial estimulado segue perturbando a área vizinha do axônio (corpo celular) do neurônio, seguindo com a sua despolarização. Tal fenômeno se propaga como uma onda de despolarizações e repolarizações. Chamamos isto de impulso nervoso. Tal impulso nervoso se propaga somente em um único sentido na fibra nervosa. Os dendritos do neurônio sempre conduzem o impulso em direção ao corpo celular e o axônio conduz o impulso em direção ás extremidades, para longe do corpo celular.

Como os canais de repouso de potássio estão sempre abertos e a membrana plasmática é aproximadamente cem vezes mais permeável ao potássio do que ao sódio, mais íons de potássio saem da célula do que íons de sódio entram. Essa predominância de saída de íons de potássio leva a uma hiperpolarização da membrana, que estabelece o valor do potencial de repouso de membrana em aproximadamente -70 mV, ou seja, ao estágio inicial. Assim, quando o potencial se propaga, a bomba de sódio-potássio volta a trabalhar lançando 3Na+ para o meio externo e o 2 K+ para o interno, deixando o neurônio apto a uma nova estimulação.

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Despolarização na fase ascendente é causada pela excitação do neurônio por algum estímulo que atinja o limiar de disparo. Nesta fase ocorre a inundação de Na+ para o meio interno e a saída do K+ para o meio externo A membrana do neurônio permanece despolarizada durante 1,5 milésimo de segundos e em seguida as portas dos canais de K+ se abrem, permitindo a saída desse íon, que está em maior concentração no meio intra-celular. Com isso, ocorre a repolarização da membrana, que volta a condição de potencial de repouso na fase descendente. Como os canais de repouso de potássio estão sempre abertos e a membrana plasmática é aproximadamente cem vezes mais permeável ao potássio do que ao sódio, mais íons de potássio saem da célula do que íons de sódio entram. Essa predominância de saída de íons de potássio leva a uma hiperpolarização da membrana, que estabelece o valor do potencial de repouso de membrana em aproximadamente -70 mV, ou seja, ao estágio inicial.

A estimulação de um neurônio segue a lei do “tudo-ou-nada”, ou seja, tal estímulo é suficientemente intenso para que o neurônio seja excitado desencadeando um potencial de ação por completo, ou nada acontece. Desta forma, todo potencial de ação é igual, e não há um que seja mais forte ou mais fraco. Tal processo é igual, independente da intensidade do estímulo. O menor estímulo capaz de gerar potencial de ação é denominado estímulo limiar.

Além disto, a velocidade de propagação de um estímulo nervoso em um dado neurônio pode variar entre 10cm/s e 1m/s. Isto pode parecer rápido para nós, mas são velocidades suficientemente baixas para coordenar processos cognitivos em animais de grande porte. Se pegarmos um animal de grandes dimensões, um impulso que se desloca a uma velocidade de 1m/s levaria entre três e quatro segundos para percorrer a distância que vai da pata traseira ao encéfalo. Se assim fosse, a velocidade de condução nervosa em girafas tornaria-a um animal lento e descoordenado.

Há um mecanismo alternativo que evolutivamente viabilizou a velocidade de transmissão de impulsos elétricos. Tal velocidade de propagação otimizada é garantida pela presença de um revestimento de mielina que recobre as fibras nervosas. Tal revestimento mielínico é constituído por camadas concêntricas e dobras múltiplas de membranas plasmáticas de células da glia: chamadas de células de Shwann. Tal revestimento, presente nos vertebrados, é constituído também de 70% de lipídios e 30% de proteínas. Mas este revestimento mielínico não é contínuo. Há pequenos intervalos, espaços que envolvem o axônio, e são chamados de nódulos de Ranvier, onde a membrana do neurônio fica exposta. Quando as fibras nervosas são mielinizadas, o impulso nervoso, em vez de se propagar continuamente pela membrana do neurônio, pula diretamente de um nódulo de Ranvier para outro, tornando a velocidade de transmissão muito maior. Em neurônios mielinizados, a velocidade de propagação do impulso pode atingir velocidades de até 200 m/s (720 km/h).

Pessoas que sofrem com a doença auto-imune chamada esclerose múltipla (EM), passam por um processo de desmielinização dos neurônios caracterizada por uma reação inflamatória. Os revestimentos de mielina dos axônios dos neurônios cerebrais e medulares são danificados devido a atuação do sistema imunológico que intervém na mielina identificando-a erroneamente como um antígeno.

A comunicação de um neurônio com o corpo celular ou dendritos do outro, ou mesmo com a membrana de uma célula muscular, ocorre através de uma região conhecida como sinapse (que vem do grego, synapsis, e representa a ação de juntar). A fenda sináptica é um espaço de aproximadamente 20 nm que separam dois neurônios. A mensagem do axônio é liberada na forma de mediadores químicos, citados no texto acima, conhecidos como neurotransmissores. Estas substâncias químicas, eliminadas na fenda por um neurônio pré-sináptico entram em contato com receptores localizados nas membranas de neurônios pós-sinápticos e desencadeiam uma alteração no comportamento celular neste segundo neurônio ou diretamente em uma célula muscular. Os neurotransmissores mais conhecidos no sistema nervoso dos vertebrados são a acetilcolina e a noradrenalina (ou epinefrina).

Pensando nos avanços atuais que a ciência deu na questão na neurociência, cognição e inteligência artificial, recentemente um componente de computação se inspirou no cérebro para criar uma emulação das de conexões entre os neurônios no cérebro humano. Este é conhecido como memristor diffusive (memristor de difusão), e é um componente elétrico cuja resistência depende de quanta carga passa por ele imitando exatamente a forma como os íons de cálcio se comportam na junção entre dois neurônios no cérebro humano, ou seja, como uma junção sináptica funciona.

A ideia dos pesquisadores é desenvolver um dispositivo que pudesse oferecer avanços significativos inspirado em circuitos cerebrais,  ou seja, criar computadores-neuromorficos, que desempenhe tarefas de percepção e de aprendizagem melhor do que os computadores tradicionais, e de modo eficaz do ponto de vista energético.

Tradicionalmente, a computação usou transistores e capacitores para emular as dinâmicas sinápticas, embora esses dispositivos tenham pouca semelhança com sistemas biológicos reais. Assim, não é um sistema tão eficiente, necessitando de uma área maior do dispositivo, maior consumo de energia e menos fidelidade no processamento de informações.

Se considerarmos uma estimativa generosa de que o cérebro humano tem cerca de 100 bilhões de neurônios (embora a média atual seja de 80 bilhões) há cerca de 1 quatrilhão sinapses em todo cérebro humano. Um computador inspirado nesses dados, emulando um cérebro seria idealmente projetado para imitar um enorme poder de computação com maior eficiência.

Com a dinâmica sináptica fornecida pelo sistema desenvolvido, a emulação sináptica  de uma forma mais natural favoreceria a fidelidade da informação, bem como muitas características importantes que vem junto com as múltiplas funções sinápticas.

Vimos que quando um impulso nervoso atinge uma sinapse, faz com que certos canais se abram permitindo que os íons de cálcio inundem a sinapse. Isso provoca a liberação de neurotransmissores que cruzam o espaço entre as duas células nervosas, passando o impulso para o próximo neurônio. No memristor diffusive há um aglomerado de nanopartículas de prata embutidas em um filme de oxinitreto de silício que é prensado entre dois elétrodos.

O filme é um isolante, mas quando um impulso de tensão é aplicado, uma combinação de aquecimento e de forças elétricas faz com que os aglomerados de quebrem. As nanopartículas então difundem-se através da película e formam um filamento condutor que conduz a corrente a partir de um elétrodo para o outro. Quando a tensão é removida, a temperatura cai e as nanopartículas coalescem para trás em aglomerados.

O processo é bem semelhante à forma como os íons de cálcio se comportam nas sinapses biológicas, emulando inclusve a plasticidade de curto-prazo nos neurônios. Os trens de impulsos de baixa-tensão em altas frequências aumentam gradualmente a condutividade do dispositivo até que a corrente possa atravessart todo circuito permitindo que os impulsos continuem. Posteriormente, tal condutividade irá eventualmente diminuir.

Os pesquisadores também combinaram seu projeto ao memristor drift (memristor deriva), que se baseia em campos elétricos em vez de difusão e é otimizado para aplicações de memória. Isto permitiu que os cientistas para demonstrar uma forma de plasticidade de longo-prazo chamada de spike-timing-dependent plasticity (STDP) na qual ajusta a intensidade da conexão entre os neurônios com base no tempo de impulsos.

Este também é um processo que se aproximar da dinâmica dos íons de cálcio. Mas essas memristors são baseados em processos físicos muito diferentes daquelas em sinapses biológicas, o que limita a sua fidelidade e variedade de possíveis funções sinápticas.

A combinação dos dois tipos pode favorecer a facilitação da aprendizagem e a plasticidade  longo prazo. Reproduzir precisamente a plasticidade sináptica é essencial para a criação de computadores que podem operar como um cérebro artificial.

O processo pode facilitar processos de fabricação de memoria de computador para aumentar a produção memristor. Nem todos estes processos podem usar prata como um material, mas a pesquisa não-publicadoa pela equipe mostra que as nanopartículas de cobre poderia ser utilizadas como substituto.

O dispositivo desenvolvido poderia ser menor do que uma sinapse humana, porque toda parte estrutural do dispositivo teria apenas 4 nanômetros de diâmetro, enquanto que um fio de cabelo humano tem aproximadamente 100 mil nanômetros de largura. Isso poderia tornar os dispositivos muito mais eficientes do que a eletrônica tradicional para a construção de computadores inpirados no cérebro. Os dispositivos eletrônicos tradicionais precisam cerca de 10 transistores para emular uma sinapse.

Esta pesquisa é, atualmente, a demonstração mais completa e moderna da emulação de uma sinapse em termos de variedade de funções que é capaz de exercer e certamente será capaz de chegar até a escala de sinapses biológicas (Scientific American, 2016).

Victor Rossetti

Palavras chave: NetNature, Rossetti, Neurônios, Neurotransmissor, Sistema Nervoso, Cérebro, Sinapse, Despolarização, Sódio, Potássio, Potencial de Ação. 

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