EDIÇÃO DE GENES DE CRISPR PODE CAUSAR CENTENAS DE MUTAÇÕES INESPERADAS. (Comentado)

Uh oh…

petarg/Shutterstock.com

Foi aclamado como uma das invenções mais potencialmente transformadoras na medicina moderna, trazendo a perspectiva de criadores de bebês mais próximos do que qualquer outra tecnologia até o momento, mas CRISPR/Cas9 poderia ser mais arriscado do que pensávamos.

A tecnologia que poderia desencadear uma revolução de edição de genes foi capturada introduzindo centenas de mutações não intencionais no genoma, e com cientistas já testando em seres humanos, alguns sinos de alarme sérios são desencadeados.

“Nós sentimos que é fundamental que a comunidade científica considerar os perigos potenciais de todas as mutações fora do alvo causadas pelo CRISPR, incluindo mutações e de nucleotídeos únicos em regiões não codificantes do genoma”, diz Stephen Tsang, do Centro Médico da Universidade de Columbia.

Tsang e sua equipe realizaram o primeiro rastreio do genoma inteiro de um organismo vivo que foi submetido à edição de genes do CRISPR para descobrir que mutações indesejadas podem surgir em áreas que não estão totalmente relacionadas aos genes direcionados.

Essas mutações provavelmente foram perdidas em estudos anteriores porque eles usaram algoritmos de computador que são projetados para identificar e verificar áreas do genoma que provavelmente serão afetadas, com base no que foi editado.

“Esses algoritmos preditivos parecem fazer um bom trabalho quando o CRISPR é realizado em células ou tecidos em um prato, mas o seqüenciamento do genoma integral não foi empregado para procurar todos os efeitos fora do alvo em animais vivos”, diz a equipe de Alexander Bassuk da Universidade de Iowa.

Se você de alguma forma perde o trilho da CRISPR/Cas9, começamos a ouvir sobre isso alguns anos atrás, quando a tecnologia já foi promovida como uma  “revolução”, com base em sua capacidade de fazer edições específicas para o DNA dos humanos, outros animais e plantas.

técnica funciona  como uma ferramenta biológica “cortar e colar”, onde os pesquisadores usam uma proteína para buscar um gene específico e cortá-lo do genoma, substituindo-o pelo DNA de sua escolha – por exemplo, eles poderiam trocar um gene defeituoso para um saudável.

E, ao contrário de muitas invenções médicas promissoras, o CRISPR continuou a viver de acordo com seu potencial.

Nos últimos anos, tem usado para explorar o “centro de controle” do câncer, reparar uma mutação que causa cegueira , tratar doenças genéticas em animais vivos e até mesmo modificar embriões humanos para descobrir o que causa infertilidade e aborto espontâneo.

Embora tenha havido sinais de mutações “fora do alvo” que ocorrem em testes preliminares, isso não impediu a tecnologia de abrir caminho para humanos.

O primeiro ensaio clínico para usar o CRISPR em assuntos reais agora em andamento na China, e os EUA e o Reino Unido não estão muito atrasados.

Na verdade, alguns pesquisadores estão prevendo que em breve poderia desencadear uma concorrência séria entre a China e os EUA – uma espécie de equivalente biomédico da original Space Race.

“Eu acho que isso vai desencadear ‘Sputnik 2.0’, um duelo biomédico em andamento entre a China e os Estados Unidos”, Carl June, uma imunoterapista da Universidade da Pensilvânia e um conselheiro científico em julgamento US CRISPR do próximo ano, disse a Nature tarde ano passado.

Agora, os pesquisadores encontraram evidências de que as mutações indesejadas provocadas pelo CRISPR em animais vivos poderiam ser mais comuns do que pensávamos.

Tsang e sua equipe seqüenciaram todo o genoma de dois ratos que haviam sido submetidos à edição de genes do CRISPR em um estudo anterior e um controle saudável.

Eles estavam procurando por mutações ligadas à tecnologia, incluindo aquelas que apenas alteravam um único nucleotídeo – moléculas que servem como blocos de construção de DNA e RNA.

Eles descobriram que a técnica corrigiu com sucesso um gene que causa cegueira nos camundongos, mas os dois ratos que passaram pela edição de genes CRISPR sofreram mais de 1.500 mutações nucleotídicas não planejadas e mais de 100 deleções e inserções maiores.

“Nenhuma dessas mutações de DNA foi predita por algoritmos computacionais que são amplamente utilizados pelos pesquisadores para procurar efeitos fora do alvo”, informa a equipe.

Você pode ver os resultados para os dois ratos com genes-editados abaixo, incluindo as mutações não-nucleotídicas não intencionais e deleções e inserções maiores nas duas primeiras linhas:

T. Tsang et. al./Nature Methods

Para ser claro, o achado não significa necessariamente que o CRISPR não seja adequado para o uso em seres humanos no futuro – é preciso agora mais pesquisas para ver se esses resultados podem ser replicados em amostras maiores e em humanos, em vez de camundongos.

Mas é como descobrir que um tratamento médico pode ter efeitos colaterais potencialmente sérios a longo-prazo – e nossos testes não estão sendo devidamente feitos.

Os pesquisadores agora estão incitando testes de triagem melhores para mutações fora do alvo e serem aplicadas imediatamente na pesquisa do CRISPR.

“Ainda somos otimistas em relação ao CRISPR”, diz um dos cientistas do time, Vinit Mahajan da Universidade de Stanford.

“Nós somos médicos, e sabemos que cada nova terapia tem alguns efeitos colaterais potenciais – mas precisamos estar conscientes do que são”.

A pesquisa foi aceita para uma próxima edição da  Nature Methods.

Fonte: Science Alert

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Comentários Internos

Ao que tudo indica, a técnica de edição de genes precisa ser definitivamente revista, aperfeiçoada e corrigida de acordo com seus objetivos primários. O potencial tecnológico dela é grande e a melhor estratégia parece ser aprimora-la para evitar esses deslizes de ordem técnica – e não abandonar o procedimento.

O que mais chama á atenção é que tais falhas deveriam ter sido identificadas antes de qualquer aplicação prática feita em seres humanos. Justamente para evitar problemas mais graves e complicações bioéticas.

De qualquer modo, o artigo faz um chamado de alerta para que tais técnicas sejam primeiramente bem estudadas e praticadas em modelos experimentais, tais como plantas e melhoramentos genéticos (acompanhando sistematicamente as desvios bioquímicos/moleculares e alterando a técnica), para posteriormente – devidamente elaborada com mínimas margens de erro – ser estendida clinicamente em seu potencial.

Não deveria ser permissível correr alucinadamente em uma corrida tecnológica sem nexo – com o objetivo primordial -se esquecendo de fazer todos os testes possíveis para melhor a qualidade da técnica. Nesta corrida tecnológica está se deixando de lado a qualidade da técnica e o rigor ético de sua aplicação, em detrimento de objetivos secundários.

É preciso cautela para que a produção de conhecimento seja efeitiva, fomente uma técnica bem estruturada e que o uso da razão seja o motor pela qual a tecnica é desenvolvida. Vimos que o potencial do Crisp/Cas9 em salvar vida de pessoas com HIV, Talassemia ou Leucemia foi favorável, ainda que essas falhas de constatação tenha passado (o que cria a responsabilidade de acompanhar tais pacientes até o fim da vida), então a técnica precisa ser aprimorada para o bem maior da vida e não dá alucinante corrida economica que pouco faz uso da razão e mais da mercantilização da vida.

Victor Rossetti

Palavras chave: NetNature, Rossetti, Crisp/Cas9, Edição, Genética.

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