OS TEÓRICOS DEBATEM COMO A EVOLUÇÃO ‘NEUTRA’ É REALMENTE.

Por 50 anos, a teoria evolucionista enfatizou a importância das mutações neutras sobre as adaptativas no DNA. Dados genômicos reais desafiam essa suposição.

Duong Thuy Nguyen for Quanta Magazine

Quando Charles Darwin articulou sua teoria da evolução pela seleção natural em “A origem das espécies”, de 1859, concentrou-se nas adaptações – as mudanças que permitem que os organismos sobrevivam em ambientes novos ou em mudança. A seleção de adaptações favoráveis, sugeriu ele, permitiu que formas ancestrais ancestrais diversificassem gradualmente em inúmeras espécies.

Esse conceito era tão poderoso que podemos supor que a evolução é toda sobre adaptação. Por isso, pode ser surpreendente saber que, durante meio século, uma visão prevalecente nos círculos acadêmicos foi que não é.

A seleção não está em dúvida, mas muitos cientistas argumentam que a maioria das mudanças evolutivas aparecem no nível do genoma e são essencialmente aleatórias e neutras. Mudanças adaptativas preparadas pela seleção natural podem realmente esculpir uma nadadeira em um pé primitivo, disseram, mas essas mudanças dão apenas uma pequena contribuição ao processo evolutivo, no qual a composição do DNA varia com mais frequência, sem quaisquer consequências reais.

Mas agora alguns cientistas estão empurrando de volta essa ideia, conhecida como teoria neutra, dizendo que os genomas mostram muito mais evidências de adaptação evolutiva do que a teoria ditaria. Esse debate é importante porque afeta nossa compreensão dos mecanismos que geram a biodiversidade, nossas inferências sobre como os tamanhos das populações naturais mudaram ao longo do tempo e nossa capacidade de reconstruir a história evolutiva das espécies (incluindo a nossa). O que está no futuro pode ser uma nova era que se baseia no melhor da teoria neutra, ao mesmo tempo em que reconhece a influência real e empiricamente suportada da seleção.

Uma “fração apreciável” de variação

O principal insight de Darwin era que os organismos com traços desvantajosos seriam lentamente eliminados através da seleção negativa (ou purificadora), enquanto aqueles com características vantajosas se reproduziriam com mais frequência e passariam essas características para a próxima geração (seleção positiva). A seleção ajudaria a espalhar e refinar essas características valiosas. Durante a maior parte da primeira metade do século XX, os geneticistas populacionais atribuíram em grande parte as diferenças genéticas entre populações e espécies à adaptação através da seleção positiva.

Motoo Kimura propôs em 1968 que a maioria das mutações poderia ser neutra em efeito, em vez de benéfica ou prejudicial, e que mudanças na frequência dessas mutações neutras dominaram a mudança evolutiva no nível genômico.

Mas em 1968, o famoso geneticista populacional Motoo Kimura resistiu à perspectiva adaptacionista com sua teoria neutra da evolução molecular. Em suma, ele argumentou que uma “fração apreciável” da variação genética dentro e entre as espécies é o resultado da deriva genética – ou seja, os efeitos da aleatoriedade em uma população finita – ao invés da seleção natural, e que a maioria dessas diferenças não tem consequências funcionais para a sobrevivência e reprodução.

No ano seguinte, os biólogos Jack Lester King e Thomas Jukes publicaram o “Non-Darwinian Evolution“, um artigo que também enfatizava a importância de mudanças genéticas aleatórias no curso da evolução. Um debate polarizado surgiu subseqüentemente entre os novos neutralistas e os adaptacionistas mais tradicionais. Embora todos concordassem que a seleção purificadora eliminasse mutações deletérias, os neutralistas estavam convencidos de que a deriva genética explica a maioria das diferenças entre populações ou espécies, enquanto os adaptacionistas os creditaram à seleção positiva de características adaptativas.

Grande parte do debate se baseou exatamente no que Kimura quis dizer com “fração apreciável” de variação genética, de acordo com Jeffrey Townsend, um bioestatístico e professor de biologia evolutiva na Escola de Saúde Pública de Yale. “Isso é 50%? São 5%, 0,5%? Eu não sei”, disse ele. Como a declaração original de Kimura sobre a teoria era qualitativa e não quantitativa, “sua teoria não poderia ser invalidada por dados posteriores”.

No entanto, a teoria neutra foi rapidamente adotada por muitos biólogos. Isso foi em parte resultado da reputação de Kimura como um dos geneticistas de população teóricos mais proeminentes da época, mas também ajudou que a matemática da teoria fosse relativamente simples e intuitiva. “Uma das razões para a popularidade da teoria neutra foi que ela facilitou as coisas”, disse Andrew Kern, um geneticista de população da Universidade de Oregon, que contribuiu com um artigo com Matthew Hahn, um geneticista de população da Universidade de Indiana, para uma edição especial de Biologia Molecular e Evolução celebrando o 50º aniversário da teoria neutra.

Para aplicar um modelo neutro de evolução a uma população, explicou Hahn, você não precisa saber o quão forte é a seleção, o tamanho da população, se as mutações são dominantes ou recessivas, ou se as mutações interagem com outras mutações. Na teoria neutra, “todos esses parâmetros muito difíceis de estimar desaparecem”.

Lucy Reading-Ikkanda/Revista Quanta

O único input chave requerido pelo modelo neutro é o produto do tamanho da população e a taxa de mutação por geração. A partir dessa informação, o modelo neutro pode prever como a frequência de mutações na população mudará com o tempo. Devido à sua simplicidade, muitos pesquisadores adotaram o modelo neutro como um conveniente “modelo nulo”, ou explicação padrão para os padrões de variação genética que eles observaram.

Alguns geneticistas de população não foram convencidos pelo argumento de Kimura, no entanto. Por exemplo, John Gillespie, teórico geneticista populacional da Universidade da Califórnia, Davis (e conselheiro de doutorado de Kern), mostrou no início dos anos 1970 que alguns modelos baseados em seleção natural poderiam explicar padrões observados na natureza e modelos neutros, se não melhor.

Mais fundamentalmente, mesmo quando não há dados suficientes para refutar um modelo nulo de teoria neutra, isso não significa que a seleção natural não esteja acontecendo, disse Rebekah Rogers, geneticista evolucionista da Universidade da Carolina do Norte, em Charlotte. “Toda vez que você tem dados limitados, os argumentos ficam realmente ferozes”, disse ela.

Durante décadas, esse foi o ponto crucial do problema: Kimura havia proposto a teoria neutra de cada vez antes de a tecnologia barata de sequenciamento e a reação em cadeia da polimerase se tornarem disponíveis, quando os dados da sequência gênica eram esparsos. Não havia uma maneira simples de provar ou refutar amplamente seus princípios, exceto em termos teóricos, porque não sabíamos o suficiente sobre a variação genômica para resolver a disputa.

Sentimentos Fortes sobre a Neutralidade

Hoje, 50 anos após o artigo de Kimura, com o sequenciamento genômico mais acessível e os sofisticados métodos estatísticos permitem que os teóricos evolucionários avancem na quantificação da contribuição da variação adaptativa e da evolução neutra para as diferenças entre as espécies. Em espécies como humanos e moscas da fruta, os dados revelaram extensa seleção e adaptação, o que levou a um forte retrocesso contra a ideia original de Kimura, pelo menos por alguns pesquisadores.

“A onipresença da variação adaptativa dentro e entre as espécies significa que uma teoria mais abrangente da evolução molecular deve ser buscada”, escreveram Kern e Hahn em seu recente artigo.

Matthew Hahn, um geneticista de população da Universidade de Indiana. Sandee Milhouse

Embora a grande maioria dos pesquisadores concorde que a neutralidade estrita, como originalmente formulada, é falsa, muitos também apontam que os refinamentos da teoria neutra abordaram as fraquezas nela contidas. Uma das deficiências originais era que a teoria neutra não conseguia explicar os padrões variáveis ​​da evolução do genoma observada entre espécies com diferentes tamanhos populacionais. Por exemplo, espécies com tamanhos populacionais menores têm, em média, mais mutações que são deletérias.

Para resolver isso, uma das alunas de Kimura, Tomoko Ohta, agora professora emérita do Instituto Nacional de Genética do Japão, propôs a teoria quase neutra da evolução molecular em 1973. Esta versão modificada da teoria neutra sugere que muitas mutações não são estritamente neutras, mas levemente deletérias. Ohta argumentou que, se os tamanhos das populações forem grandes o suficiente, a seleção purificadora irá expurgá-los, mesmo de mutações levemente deletérias. Em populações pequenas, no entanto, a seleção purificadora é menos eficaz e permite que mutações levemente deletérias se comportem de maneira neutra.

A teoria quase neutra também tinha problemas, disse Kern. Não explica, por exemplo, por que a taxa de evolução varia conforme observado entre diferentes linhagens de organismos. Em resposta a tais desafios, Ohta e Hidenori Tachida, agora professor de biologia na Universidade de Kyushu, desenvolveram outra variação do modelo quase neutro em 1990.

As opiniões sobre a posição da teoria quase neutra ainda podem diferir acentuadamente. “As previsões da teoria quase neutra foram confirmadas muito bem”, disse Jianzhi Zhang, que estuda a evolução dos genomas na Universidade de Michigan e também contribuiu para a edição especial da Molecular Biology and Evolution.

Kern e Hahn discordam: a teoria quase neutra “não explicava muito desde o início e, em seguida, foi embaralhada em tentativas de salvar uma ideia atraente do brilho ofuscante dos dados”, escreveu Kern em um e-mail.

Quanto evolui de forma neutra?

Para Townsend, o debate em curso entre os neutralistas e os selecionistas não é particularmente frutífero. Em vez disso, ele disse, “é apenas uma questão quantitativa de como a seleção está acontecendo. E isso inclui alguns locais que são completamente neutros e outros que são moderadamente selecionados, e há alguns locais que são realmente fortemente selecionados. Há toda uma distribuição lá.

Quando Townsend começou a estudar o câncer há cerca de uma década, após um treinamento como biólogo evolucionista, ele viu que os biólogos do câncer começarem a estudar mutações em um nível de detalhe que poderia revelar informações sobre taxas de mutação em locais individuais no genoma. Essa é uma informação preciosa que a maioria dos geneticistas populacionais não obtém das populações selvagens que estudam. No entanto, poucos biólogos do câncer estudam a seleção natural, e é isso que Townsend trouxe para o campo do câncer com sua formação em biologia evolutiva.

Em um artigo publicado no final de outubro no Journal of National Cancer Institute, Townsend e seus colegas de Yale apresentaram os resultados de sua análise evolutiva de mutações em cânceres. “O que conseguimos fazer é quantificar, local por local, quais são as intensidades de seleção de diferentes mutações”, disse ele. As células cancerígenas estão repletas de mutações, mas apenas um pequeno subconjunto delas é funcionalmente importante para o câncer. As intensidades de seleção revelam quão importantes são as diferentes mutações para impulsionar o crescimento em um caso individual de câncer – e, portanto, quais seriam mais promissoras como alvos terapêuticos.

“Essa quantificação da intensidade de seleção é absolutamente essencial, penso eu, para orientar como tratamos o câncer”, disse Townsend. “Meu ponto é, os médicos hoje estão encontrando a pergunta: Qual droga devo dar a esse paciente? E eles não têm uma quantificação da quão importantes são as mutações destas drogas-alvo. ”Algum dia, Townsend espera, este arcabouço evolucionário oferecerá uma base genética para escolher a droga certa e até mesmo prever como um tumor específico pode desenvolver resistência a um tratamento.

Embora a identificação das mutações que passam pela seleção mais forte seja claramente útil e importante, a seleção também pode ter efeitos indiretos sutis, mas importantes, em regiões do genoma vizinhas ao alvo da seleção.

O primeiro indício desses efeitos indiretos veio nas décadas de 1980 e 1990 com o advento da reação em cadeia da polimerase, uma técnica que permitiu aos pesquisadores observar a variação do nível dos nucleotídeos nas seqüências gênicas pela primeira vez. Uma coisa que eles descobriram foi uma aparente correlação entre o nível de variação genética e a taxa de recombinação em qualquer região específica do genoma.

A recombinação é um processo no qual as cópias materna e paterna dos cromossomos trocam blocos de DNA entre si durante a meiose, a produção de espermatozóides e óvulos. Essas recombinações misturam a variação genética em todo o genoma, dividindo alelos que poderiam estar juntos anteriormente.

Em 2005, os pesquisadores conseguiram coletar dados do genoma inteiro de uma variedade de organismos e começaram a encontrar essa aparente correlação entre os níveis de variação genética e as taxas de recombinação em todos os lugares, disse Kern. Essa correlação significava que forças além da seleção purificadora direta e do desvio neutro criavam diferenças nos níveis de variação em toda a paisagem genômica.

Kern argumenta que as diferenças nas taxas de recombinação em todo o genoma revelam um fenômeno chamado de “boleia genética”. Quando alelos benéficos estão intimamente ligados a mutações neutras vizinhas, a seleção natural tende a atuar em todas elas como uma unidade.

A carona genética significava que os geneticistas evolucionistas de repente tinham toda uma nova força chamada “seleção vinculada” para se preocupar, disse Kern. Se apenas 10% do genoma estiver sob seleção direta em uma população, então a seleção vinculada significa que uma porcentagem muito maior – talvez 30 ou 40% – pode mostrar seus efeitos.

Lucy Reading-Ikkanda/Revista Quanta

E se isso for verdade, então a seleção de variantes adaptativas indiretamente molda regiões genômicas vizinhas, levando a “uma situação em que alelos neutros têm suas freqüências determinadas por mais do que a deriva genética e têm uma nova camada de estocabilidade induzida pela seleção”, explicou Kern por email: A seleção vinculada produziria mais variação entre gerações do que se esperaria sob neutralidade.

Zhang aponta que as mutações neutras ligadas ainda são neutras. Eles podem estar pegando carona com alelos benéficos, mas essa ligação é aleatória – eles poderiam facilmente ser ligados a alelos prejudiciais e eliminados através de “seleção de fundo”. Assim, o destino das mutações neutras ainda é determinado pelo acaso.

Kern concorda: as mutações neutras ainda são neutras – mas elas não estão se comportando como a teoria neutra poderia prever. A seleção purificadora em locais interligados, escreveu ele, “adicionaria ruído a freqüências alélicas além da deriva”, enquanto a seleção de fundo e a carona levariam a menos variação genética do que sob neutralidade.

Modelos Neutros e Evolução Humana

“Embora os modelos neutros tenham, sem dúvida, gerado tremendos frutos teóricos … o poder explicativo da teoria neutra nunca foi excepcional”, escreveram Kern e Hahn em seu artigo. “Cinco décadas depois de sua proposta, na era do sequenciamento genômico barato e dos enormes conjuntos de dados genômicos populacionais, o poder explicativo da teoria neutra parece ainda pior”.

Em humanos, evidências recentes sugerem que “há muito mais adaptação do que imaginávamos estar presente”, disse Kern. A evolução humana recente é, em grande parte, uma história de migrações para novas localizações geográficas onde os humanos encontraram novos climas e patógenos para os quais tiveram que se adaptar. Em 2017, Kern publicou um artigo mostrando que a maioria das adaptações humanas surgiu da variação genética existente dentro do genoma, e não de novas mutações que se espalharam rapidamente pela população.

Andrew Kern, um geneticista de população da Universidade de Oregon. Cortesia de Andrew Kern/Christopher Perry

Mesmo assim, apenas 1% do genoma humano codifica proteínas, disse Omar Cornejo, um evolucionista genômico da Washington State University. Talvez cerca de 20% do genoma regule quando e onde essas regiões codificadoras são expressas. Mas isso ainda deixa cerca de 80% do genoma com função desconhecida.

Partes dessa porção não-codificadora do genoma estão repletas de seqüências de DNA repetitivas, causadas por elementos genéticos transponíveis, ou transposons, que se copiam e se inserem em todo o genoma. De acordo com Irina Arkhipova, geneticista evolucionária molecular que estuda o papel dos transpósons no Laboratório de Biologia Marinha da Universidade de Chicago, “esta porção do genoma é quintessencialmente neutra no sentido de Kimura”, mesmo que alguma fração desses transpósons afete a expressão de genes. Por causa disso, modelos neutros aplicados às regiões não-funcionais do genoma podem ser usados ​​para inferir a história demográfica de populações humanas (e uma variedade de outros organismos) com bastante precisão, disse Cornejo.

Kern discorda. “Eu diria que não temos idéia se estamos estimando com precisão a história demográfica humana”, escreveu ele em um e-mail. Se você simular computacionalmente uma população evoluindo de forma neutra, os métodos para estimar a demografia funcionarão; mas introduza a seleção vinculada, e esses métodos falham.

Kern é agnóstico sobre qual porcentagem do genoma humano é funcional, mas ele acredita que a ligação genética toca uma fração grande – ainda que desconhecida – do genoma. Com a evidência acumulada de adaptação no genoma humano, parece provável que alguma grande fração do genoma estaria sujeita aos efeitos da seleção vinculada, sugeriu ele. “Nós apenas não sabemos quão grande é essa fração.”

Um artigo recente na eLife, de Fanny Pouyet e seus colegas geneticista-computacionais na Universidade de Berna e no Instituto Suíço de Bioinformática, detalha esse número. “Até 80 ou 85% do genoma humano é provavelmente afetado pela seleção de fundo”, escreveram os autores.

Depois que eles explicaram adicionalmente as mudanças enviesadas nos genes que a recombinação pode introduzir durante o reparo do DNA, eles concluíram que menos de 5% do genoma humano evoluiu apenas por acaso. Como os editores da eLife observaram em seu resumo do artigo, “Isso sugere que, embora a maioria do nosso material genético seja formado por sequências não-funcionais, a grande maioria dele evolui indiretamente sob algum tipo de seleção”.

É possível que essa estimativa seja ainda mais alta à medida que os biólogos aprendem a reconhecer dicas mais sutis de seleção. A nova fronteira na genômica populacional está se concentrando em características como altura, cor da pele e pressão arterial (entre muitas outras) que são poligênicas, o que significa que elas resultam de centenas ou milhares de genes atuando em conjunto. A seleção para maior altura, por exemplo, requer mudanças acumuladas em vários genes dispersos para ter um efeito. Da mesma forma, quando os agricultores selecionam variedades de milho para rendimentos mais elevados, o impacto geralmente aparece em muitos genes simultaneamente.

Mas detectar adaptações poligênicas em populações naturais é um “negócio muito complicado”, segundo Kern, porque é provável que essas multidões de genes interajam de formas complexas e não-lineares. Os métodos estatísticos para identificar esses conjuntos de mudanças estão apenas começando a ser desenvolvidos. Para Kern, isso envolverá aprender a apreciar “todo um outro sabor” de adaptação porque envolverá muitas pequenas mudanças nas freqüências de mutações individuais que coletivamente importam para a seleção natural.

Em outras palavras, é mais um mecanismo não neutro que afeta a evolução do genoma. Por mais útil que tenha sido a teoria neutra em suas várias formas nos últimos cinquenta anos, o futuro da teoria evolucionista pode inevitavelmente depender de encontrar maneiras cada vez melhores de fazer o trabalho duro de descobrir exatamente como – e o quanto – a seleção esta formando inexoravelmente nossos genomas depois de tudo.

Fonte: Quanta Magazine

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