HIDROXICLOROQUINA E CORONAVÍRUS: UM GUIA PARA OS ESTUDOS CIENTÍFICOS ATÉ O MOMENTO. (Comentado)

A droga – agora uma questão de cunha partidária – alimentou entusiasmo e esperança, mas as evidências de sua eficácia permanecem limitadas.

O chefe de uma agência do governo dos EUA por investir em respostas a pandemias disse que foi forçado a sair depois de resistir a “diretrizes equivocadas” sobre a hidroxicloroquina. Fotografia: John Phillips/Getty Images

Com o apoio de um controverso médico francês, Fox News e Donald Trump, a hidroxicloroquina – um antigo medicamento antimalárico que hoje é mais comumente usado para tratar o lúpus – recebeu uma quantidade desproporcional de atenção como um tratamento potencial para o COVID-19.

Também se tornou outra questão partidária de cunha política nos EUA: políticos conservadores e figuras da mídia divulgaram estudos que apoiam a ideia de que a droga é um tratamento potencial. Rick Bright, chefe de uma agência do governo dos EUA encarregada de investir em tratamentos e respostas a pandemias, disse que foi forçado a deixar o emprego por causa da resistência às “diretrizes equivocadas” do governo que promovem o “uso amplo” da droga, que ele disse que “claramente carecem de mérito científico”.

O frenesi em torno da hidroxicloroquina é irresponsável, mas a esperança é compreensível. Ainda não existe nenhum medicamento que se mostre eficaz contra o coronavírus, que matou mais de 180.000 pessoas em todo o mundo.

As evidências limitadas sobre a hidroxicloroquina até agora chegaram a um fluxo constante de estudos científicos, frequentemente assim que são publicados on-line como “pré-impressões” – ou seja, antes de passarem pelo rigoroso processo de verificação conhecido como revisão por pares. Nenhum dos estudos lançados atende ao padrão-ouro para demonstrar a eficácia de um medicamento – um ensaio clínico randomizado controlado em larga escala (ECR), embora vários ensaios desse tipo estejam em andamento.

Enquanto o mundo aguarda esses resultados, aqui está um guia para alguns dos estudos divulgados até agora:

In vitro v in vivo

No início de fevereiro, a revista Cell Research publicou uma carta ao editor de cientistas chineses relatando os resultados de seus experimentos, analisando se os medicamentos existentes poderiam ser eficazes contra o coronavírus. Os cientistas testaram cinco medicamentos in vitro – ou seja, células infectadas com o vírus em laboratório e não em humanos – e encontraram resultados promissores para dois: remdesivir e cloroquina. (A cloroquina é um parente próximo da hidroxicloroquina, que é considerada mais segura).

Advertências: Há uma grande diferença entre um medicamento que é promissor em laboratório e funciona em pacientes. Os cientistas obtiveram resultados igualmente promissores com a hidroxicloroquina contra vários vírus em estudos anteriores in vitro, inclusive contra o primeiro SARS, mas ainda não demonstraram sua eficácia contra qualquer vírus nos ensaios clínicos randomizados.

O controverso estudo francês

Grande parte do frenesi da mídia em torno da hidroxicloroquina decorre de um estudo francês da droga que pretendia mostrar uma redução significativa na carga viral de pacientes tratados com uma combinação de HCQ e azitromicina, um antibiótico comum. O estudo foi um ensaio clínico, ou seja, envolveu pacientes reais e foi submetido a uma revisão por pares antes da publicação no International Journal of Antimicrobial Agents (IJAA).

Advertências: Existem inúmeros problemas com o desenho deste estudo e com a maneira como seus resultados foram relatados. Os pesquisadores subestimaram os resultados clínicos – isto é, se o paciente melhorou, piorou ou morreu – e, em vez disso, basearam sua análise na medição de quanto tempo um paciente estava eliminando o vírus – ou seja, se os pesquisadores foram capazes de detectar sua presença a partir de um swab nasal. Todos os quatro pacientes com maus resultados claros (três foram para a UTI e um morreu) receberam o HCQ, mas foram excluídos da análise de derramamento viral. Os pesquisadores disseram que os demais pacientes que receberam o medicamento eliminaram o vírus por um período mais curto. Isso abriu as portas para que as pessoas que promoviam a droga descaracterizassem seus resultados e afirmam que mostraram “uma taxa de cura de 100%”.

A associação profissional afiliada à IJAA disse que o artigo “não atende ao padrão esperado da sociedade” e que a editora iniciou uma revisão por pares independente adicional.

Enquanto isso, o grupo de cientistas franceses continuou a publicar pré-impressões relatando resultados sobre o uso contínuo de hidroxicloroquina e azitromicina em pacientes em Marselha, sem nenhum grupo de controle.

Um pequeno ensaio clínico chinês

No início de abril, cientistas chineses publicaram um estudo analisando 62 pacientes com casos leves de Covid-19. Ao contrário do estudo francês, o estudo foi randomizado e os grupos de tratamento e controle foram comparáveis. O estudo encontrou uma diferença estatisticamente significativa no tempo que os dois grupos levaram para se recuperar, com os pacientes que receberam HCQ mostrando períodos mais curtos de febre e tosse.

Advertências: O número de pacientes envolvidos era muito pequeno e os pesquisadores não incluíram nenhum paciente com doença grave ou crítica. Este documento ainda não foi revisado por pares. Os autores do estudo concluíram que seus resultados “confirmaram parcialmente” o potencial do HCQ como tratamento, mas disseram que ainda eram necessários ensaios em larga escala, além de pesquisas básicas para entender o mecanismo pelo qual o medicamento está afetando as pessoas.

Uma análise retrospectiva dos dados dos pacientes da França

Enquanto aguardam os resultados de ensaios clínicos em larga escala, alguns cientistas realizaram análises retrospectivas de pacientes da vida real para emular um ensaio clínico. Isso funciona selecionando uma coorte de pacientes que receberam o medicamento e uma coorte equivalente que não recebeu e, em seguida, comparando seus resultados. Em uma análise retrospectiva francesa publicada como uma pré-impressão em meados de abril, os pesquisadores descobriram “nenhuma evidência” de que o HCQ era um tratamento eficaz ao comparar 84 pacientes que receberam o medicamento e 97 que não receberam.

Advertências: As análises retrospectivas não substituem os ensaios clínicos randomizados. Um claro fator de confusão é que os pesquisadores não sabem por que os médicos decidiram tratar alguns pacientes com HCQ e outros não. O documento também ainda não foi revisado por pares.

Bandeiras vermelhas em um julgamento brasileiro abortado

Embora a cloroquina e a hidroxicloroquina sejam consideradas seguras para os usos aprovados, elas apresentam efeitos colaterais, incluindo o aumento do risco de arritmias cardíacas em algumas pessoas. Em meados de abril, um grupo de pesquisadores no Brasil publicou uma préimpressão revelando que haviam interrompido um ensaio clínico de cloroquina em altas doses após observar altas taxas de arritmias e um grande número de mortes.

O artigo foi publicado em 24 de abril pelo Jama Network Open após a revisão por pares, com a recomendação dos autores de que a alta dose de cloroquina “não deve ser recomendada” para pacientes com COVID-19 grave devido a preocupações de segurança. Um editorial de acompanhamento de três médicos norte-americanos aconselhou que os resultados “devessem levar algum grau de ceticismo às alegações entusiásticas sobre a cloroquina e talvez servir para conter o uso exuberante”.

Advertências: O estudo brasileiro foi projetado para comparar a eficácia de duas doses diferentes de cloroquina e não incluiu um grupo controle que recebeu apenas um placebo. Os pesquisadores descobriram que a dose mais alta, escolhida por ser recomendada pelas autoridades chinesas, não é segura, mas eles continuam testando a eficácia de uma dose mais baixa. Eles não foram capazes de concluir definitivamente que a alta dose de cloroquina estava causando efeitos colaterais cardíacos, mas descreveram as “bandeiras vermelhas” como suficientes para justificar sua recomendação.

Uma análise retrospectiva de veteranos dos EUA

Da mesma forma que a análise retrospectiva francesa, pesquisadores nos EUA analisaram os resultados de 368 pacientes tratados com Covid-19 nos hospitais da Administração de Saúde dos Veteranos do país. Os pacientes foram divididos em três grupos: aqueles que receberam HCQ, aqueles que receberam HCQ e azitromicina e aqueles que não receberam HCQ. Eles descobriram que o HCQ, com ou sem azitromicina, não reduziu a necessidade de ventilação do paciente nem reduziu o risco de morte. Eles também descobriram que aqueles que receberam HCQ sozinhos tiveram um risco maior de morte do que aqueles que não receberam.

Advertências: A análise foi limitada a pacientes do sexo masculino. Como na análise retrospectiva francesa, este estudo não substitui os ensaios clínicos randomizados. Um grande fator de confusão é que os pacientes que receberam HCQ estavam mais gravemente doentes. Os pesquisadores dizem que eles foram responsáveis ​​por isso em suas análises estatísticas e ainda encontraram uma taxa de mortalidade mais alta para aqueles que receberam HCQ. O estudo ainda não foi revisado por pares.

Recomendações do governo dos EUA

Um painel de especialistas reunidos pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, a agência liderada pelo Dr. Anthony Fauci, divulgou as diretrizes de tratamento para o COVID-19 em 21 de abril. O painel disse que não havia dados suficientes para “recomendar a favor ou contra” a hidroxicloroquina ou a cloroquina. No entanto, o painel recomendou contra o uso de hidroxicloroquina com azitromicina devido ao risco de arritmia cardíaca.

Em 24 de abril, a Food and Drug Administration (FDA) emitiu um aviso de “comunicação sobre segurança de medicamentos” contra o uso de hidroxicloroquina ou cloroquina fora de um ambiente hospitalar ou de um ensaio clínico devido a relatos de “problemas sérios no ritmo cardíaco”.

“A hidroxicloroquina e a cloroquina não demonstraram ser seguras e eficazes no tratamento ou prevenção do Covid-19”, afirmou a comunicação.

Fonte: The Guardian

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Comentários internos

Existe uma insistência e uma espécie de frenesi em torno da cloroquina como um medicamento que cura a COVID-19 – uma insistência que não se sustenta frente às evidências. O que houve foi pesquisa para testar o potencial da cloroquina como um possível medicamento para a COVID-19 e não uma comprovação definitiva de sua eficácia. A comprovação de sua eficácia ocorreu somente para malária e lúpus. O seu uso para a COVID-19 exigiria então mais testes para verificar se apresenta resultados satisfatórios contra o SARS-CoV2, vírus que causa uma doença diferente do lúpus ou da malária. Portanto, um medicamento aprovado para o uso contra uma patologia pode não funcionar para outra. Os testes não indicaram um bom desempenho da cloroquina, infelizmente. Portanto, é necessário concentrar esforços e investimentos em diversos outros candidatos que precisam ser também estados.

Com a publicação de um artigo na revista Lancet em que mais de 90 mil pessoas foram avaliadas, as críticas em relação à cloroquina ganharam mais peso e muitos questionamentos foram feitos.

Evidentemente, hoje o estudo da revista Lancet passa por uma série de críticas justas especialmente quando a sua validade devido a problemas de revisão e a base primária de dados – como veremos adiante.

Um dos questionamentos mais comuns que constatei foi a comparação dos efeitos colaterais ou risco de morte pela cloroquina que também ocorrem em medicamentos como dipirona e tilenol. Esses dois medicamentos também causam efeitos colaterais e até tem risco de morte e a alegação era que supostamente, a ciência não se importava com isto, mas no caso da cloroquina o correria uma espécie de perseguição.

Para medicamentos como o tilenol e dipirona causarem morte depende da dosagem e de seu uso sem prescrição médica. Por isto, a necessidade de um especialista! No caso da cloroquina não, o efeito colateral é justamente sob os órgãos onde o vírus atua, especialmente coração, pulmão e rins onde as células possuem receptores ACE2 em maior quantidade na membrana celular.

Para o uso de tilenol a taxa de mortalidade está em cerca de 0,1% dos casos, especialmente pelo uso sem prescrição. No caso de dipirona uma morte a cada 50 mil (geralmente causada por intoxicação via overdose) devido uso sem prescrição. Por esta razão, em muitos países estes dois são medicamentos que só se obtém com receita médica.

No caso da cloroquina não há vantagem estatística do uso da cloroquina em relação às pessoas que não fizeram o tratamento e muitos artigos científicos apontaram para este caminho mesmo antes da problemática publicação no Lancet. Os efeitos colaterais em pessoas com comorbidades que estão infectadas é potencializador. O problema é este medicamente, mesmo com a prescrição médica apresenta alto e os médicos sabem disto, razão pela qual o protocolo exige que o paciente ou o responsável assine termo de responsabilidade caso desejem usar a cloroquina. Se fosse um medicamento bom, não precisaria de termo de responsabilidade.

Mesmo a OMS ressaltou que os efeitos colaterais são demasiado intensos para um medicamento que não mostrou eficiência contra doença. A cloroquina não reduz o tempo de intubação ou de morte. Pelo contrário, o número de mortes aumenta justamente por causa das arritmias que são efeitos colaterais.

Pacientes que tem comorbidade como uma cardiopatia, recebem o vírus que invade coração e pulmão, aumentando assim o esforço de um coração enfraquecido. Então o médico e administra a cloroquina e a azitromicina. Um dos principais efeitos colaterais da cloroquina é provocar arritmia cardíaca.

Para piorar, há algum tempo se sabe da associação entre o uso dos medicamentos antibacterianos macrolídeos eritromicina e claritromicina aumenta também o risco de arritmia ventricular grave e de morte cardíaca súbita. Relatos acadêmicos sugerem o mesmo risco ocorre com o uso de azitromicina, que também é um macrolídeo.

Em resumo, um paciente idoso (grupo de risco) com cardiopatia tem uma coronavirose que atua no coração e recebe azitromicina e cloroquina cujos efeitos colaterais são no coração. O que se espera que ocorra com este paciente idoso?

Em vez de trazer benefícios o medicamento age no sentido oposto, prejudica ainda mais o funcionamento do coração – e não apenas ele, mas os rins, pulmões, hepatite medicamentosa, lesão na retina e etc.

Mesmo para os pacientes que se recuperaram não há estudo dizendo que a recuperação foi dada pela cloroquina porque não foi estabelecida uma relação causal entre administração da cloroquina e a cura na medida em que o percentual de pessoas que morreram seguindo o protocolo de cloroquina não diferia estatisticamente daqueles que não receberam o medicamento.

Se considerarmos que no frenesi anunciado por Trump/Bolsonaro sobre a cloroquina fez as pessoas correrem para a farmácia para comprar o medicamento sem prescrição médica, imagine quantas pessoas vão administrar em si mesmas nas mais variadas quantidades e correm o risco de morrer por intoxicação ou arritmia.

É justamente a arritmia cardíaca que amplifica a chance de morte: um idoso com comorbidade (uma cardiopatia ou mesmo hipertensão e obesidade) que exige maior esforço do coração e faz uso deste medicamento sem prescrição cujo efeito colateral é arritmia cardíaca amplifica a chance de morte.

Um dos elementos pontuados no artigo retratado da revista Lancet é justamente esta amplificação do risco de morte. No entanto, o artigo foi retratado, ainda que isto não mude o que a ciência sabe na medida em que outros artigos sustentam os mesmos resultados.

A retratação de um artigo científica é prevista nos protocolos de periódicos renomados quando algum tipo de má conduta, fraude ou erro é detectado. No caso, houve erro na base de dados fornecida aos pesquisadores. Geralmente, os próprios autores dos artigos submetem o seu artigo a um pedido de retratação quando algo é detectado, e foi o que ocorreu aqui. Três de seus autores afirmaram que solicitaram uma auditoria independente do trabalho da empresa Surgisphere Corporation e de seu fundador e coautor da publicação, Sapan Desai. A crítica deve ser feita a corporação Surgisphere que pode ou não ter fraudado ou errado ao divulgar os dados coletados em seu sistema. Após a auditoria, os autores na nota de retratação disseram: “Nossos revisores independentes nos informaram que a Surgisphere não transferiria o conjunto de dados completo (…) já que isto violaria contratos com clientes e compromissos com a confidencialidade. Assim, nossos revisores não foram capazes de conduzir uma revisão por pares independente e privada e, portanto, notificaram-nos de sua retirada do processo”.

Os autores descobriram os problemas da base de dados da Surgisphere pediram desculpas a sociedade. Devido a esse acontecimento, os autores solicitam a retirada do artigo (BBC, 2020).

Contudo, como ressaltamos anteriormente, diversos outros estudos já haviam colocado a cloroquina numa posição ruim. Recentemente, na CNN, a microbiologista Natalia Pasternak discorreu sobre as críticas a cloroquina:

No dia 3 de junho um novo estudo, da Universidade de Minnesota, confirmou mais uma vez a ineficácia da cloroquina. Mais um dentre tantos outros estudos que coloca mais uma pá de cal sobre a cloroquina. Tudo isto indica que devemos prestar mais atenção em outros medicamentos.

Um estudo publicado no The New England Journal of Medicine sugere que o antiviral remdesivir pode ter um efeito positivo no tratamento da COVID-19, de acordo com um relatório publicado na revista. A análise preliminar é baseada em dados da Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT), um estudo financiado pelo Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID), parte do Instituto Nacional de Saúde. O ensaio randômico e controlado envolveu adultos hospitalizados com COVID-19, com evidências de respostas fracas do trato respiratório (casos geralmente moderados a graves da doença). Os pesquisadores  descobriram que o remdesivir gerou mais benefícios para os pacientes hospitalizados com quadros mais graves, que necessitam de suplemento de oxigênio. Em uma análise preliminar dos dados, as evidências de benefícios para outros subgrupos de pacientes foram menos claras. O estudo começou em 21 de fevereiro de 2020, e envolveu 1063 participantes em 10 países por 58 dias. Os pacientes consentiram em participar do ensaio e foram aleatoriamente designados a receberem cuidados padrões e 10 dias do antiviral intravenoso remdesivir, desenvolvido pela Gilead Sciences, ou cuidados padrões e um placebo. O ensaio era do tipo duplo-cego, o que significa que nem os investigadores nem os participantes sabiam quem estava recebendo o placebo ou remdesivir.

O relatório aponta que os pacientes que receberam o remdesivir demandaram um tempo menor para se recuperarem do que aqueles que receberam placebo. O estudo definiu a recuperação como receber alta médica, ou estando clinicamente estável o suficiente para poder receber alta do hospital. O tempo médio de recuperação era de 11 dias para pacientes tratados com remdesivir, em comparação com 15 dias daqueles que receberam placebo. As descobertas são relevantes estatisticamente e são baseadas em uma análise de 1059 participantes (548 que receberam remdesivir e 521 que receberam placebo). Os resultados do ensaio também sugerem uma taxa de sobrevivência, com uma taxa de mortalidade em 14 dias de 7.1% para o grupo recebendo remdesivir contra 11.9% do grupo de placebo; entretanto, a diferença na mortalidade não foi relevante estatisticamente.

De acordo com os autores, os dados sugerem que o remdesivir poderia ser usado como tratamento padrão para pacientes hospitalizados com COVID-19 que necessitam de tratamento com suplementação de oxigênio. Entretanto, eles notam que a taxa de mortalidade em 14 dias, de 7.1% no grupo tratado com  remdesivir, indica a necessidade de avaliar antivirais com outros agentes terapêuticos para continuar a melhorar os resultados clínicos para os pacientes com COVID-19. Em 8 de maio de 2020, o NIAID começou um ensaio clínico (conhecido como ACTT 2) avaliando o remdesivir em combinação com a droga anti-inflamatória baricitinib, em comparação com o uso isolado do  remdesivir.

Existe uma série de medicamentos potencialmente importante que estão sendo analisados. Como vimos, o remdesivir apresentou dados interessantes, mas ainda assim, existe uma busca por medicamentos potencialmente melhores e, portanto, a pesquisa segue em frente para testar e buscar excelência na cura.

Os inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana lopinavir e ritonavir trabalham contra os coronavírus através da inibição da protease do tipo 3-quimotripsina. Testes in vitro indicaram que são eficazes contra o SARS-CoV-1 e o coronavírus que causa a síndrome respiratória no Oriente Médio (MERS), mas nenhum teste confirmou o mesmo mecanismo de ação contra o SARS-CoV-2. Um estudo randomizado open-label testou na China de cerca de 200 pacientes hospitalizados e não encontrou a combinação de drogas para ser mais eficaz do que o tratamento padrão, mas mais ensaios clínicos estão pendentes. De acordo com a revisão no Journal of the American Medical Association, os medicamentos podem ter apelo limitado devido a efeitos colaterais, principalmente náusea e diarréia e risco aumentado de danos ao fígado, os quais podem exacerbar os sinais do COVID-19. Em outro estudo controlado randomizado publicado no New England Journal of Medicine, não houve associação entre o tratamento de pacientes com COVID-19 grave com lopinavir-ritonavir e redução na carga viral de SARS-CoV-2 ou benefício clínico significativo. Em um terceiro estudo em pessoas com COVID-19 leve mostra tempo reduzido de disseminação viral, tempo reduzido para alívio dos sintomas e permanência hospitalar reduzida em um grupo com lopinavir, ritonavir, IFN-B e ribavirina, em comparação com um grupo que recebeu apenas lopinavir e ritonavir.

Outro medicamento candidato é o nafamostat e o camostat, inibidores da serina protease. Ambos foram aprovados no Japão para uso contra pancreatite em humanos. O camostat foi anteriormente encontrado in vitro para bloquear a entrada do SARS-CoV, agindo como um antagonista da serina protease TMPRSS2, e os pesquisadores pensam que tanto o nafamostat quanto o camostat poderiam ter um efeito semelhante na inibição do SARS-CoV-2. In vitro, ambos foram vistos como bloqueadores da entrada de SARS-CoV-2 nas células, embora um estudo pré-impresso tenha relatado que o nafamostat inibia a entrada de células virais com uma eficiência aproximadamente 15 vezes maior que a do camostat.

Ambos os medicamentos estão passando por ensaios clínicos de fase 2 e fase 2/3 nos EUA e no Japão por sua eficácia contra o COVID-19, cujo resultado primário será o tempo de melhora clínica do nafamostat e redução da carga viral após o tratamento com camostat.

Outro medicamento potencial é a Famotidina, um medicamento para a azia, antagonista do receptor H2. Também é investigado como um possível tratamento, depois que Michael Callahan e colegas na China relataram que pacientes em Wuhan que estavam tomando remédio para azia pareciam menos propensos a morrer ou intubar durante COVID-19 grave. Essas observações foram publicadas como uma préimpressão, mas ainda precisam ser revisadas por pares. Os hospitais de Nova York estão atualmente testando a famotidina intravenosa com hidroxicloroquina e estão recrutando centenas para um estudo randomizado de fase 3 para pacientes com COVID-19 com status crítico. O mecanismo de ação da famotidina ainda não está claro, mas acredita-se que a famotidina possivelmente se ligue a uma protease do tipo papaína que é codificada pelo genoma da SARS-CoV-2 e é conhecida por ser essencial para a entrada da SARS-CoV. Contudo, nenhum dos resultados dos testes de células até o momento confirma essa hipótese.

Outro candidato é o umifenovir, uma pequena molécula derivada de indol licenciada para uso apenas na Rússia e na China como profilaxia para os vírus influenza A e B e acredita-se que alguns tenham propriedades antivirais de amplo espectro, embora a evidência de seus efeitos benéficos para a saúde humana seja ainda em debate. Como se trata de uma molécula hidrofóbica que interage com lipídios e proteínas, acredita-se que ela atinja suas propriedades antivirais e de direcionamento ao hospedeiro de ação direta ao ligar a membrana lipídica viral e afetar o tráfego celular do vírus. Um estudo comparando-o com lopinavir/ritonavir descobriu que é mais eficaz na redução da carga viral em pacientes. Outro estudo na pré-impressão descobriu que nenhum tratamento é eficaz para melhorar os resultados de pacientes com COVID-19 leve a moderado.

A nitazoxanida é um tiazolida usado como anti-infeccioso com eficácia em infecções parasitárias, bacterianas e virais. Nas infecções virais, como a infecção pelo coronavírus MERS-CoV, ele atua bloqueando a maturação da proteína N do nucleocápsideo viral que promove a produção das partículas virais. Este medicamento está sendo testado em ensaios clínicos contra a hidroxicloroquina e com a ivermectina antiparasitária.

A ivermectina é geralmente usado como um medicamento antiparasitário de amplo espectro que também afeta muitos invertebrados. Nos parasitas, ele age ligando canais de íons cloreto dependentes de glutamato, o que leva à despolarização das células e à paralisia ou morte do parasita. Quando dirigido contra COVID-19, acredita-se que funcione através da ligação e desestabilização de proteínas de transporte celular usadas para entrar no núcleo. Em um estudo observacional multicêntrico com cerca de 1.400 pacientes ainda em revisão, a administração de ivermectina foi associada a uma menor taxa de mortalidade (7% versus 21% no grupo controle) e menor permanência hospitalar. Menos pacientes intubados também morreram no grupo ivermectina (7% contra 21%).

Corticosteróides, pesquisadores também estão testando moléculas para compensar a potencial “tempestade de citocinas” que leva a lesões pulmonares e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) em alguns pacientes. Juntamente com a eficácia, a segurança é a principal preocupação com esses tipos de medicamentos, diz Cutrell, acrescentando que os imunomoduladores podem ter consequências negativas, como aumentar o risco de outros tipos de infecções.

Os principais medicamentos imunomoduladores estudados para o tratamento do COVID-19 são os corticosteróides. Estes são bem estudados, mas também são uma das ferramentas mais bruscas para silenciar o sistema imunológico.

Essas moléculas inibem a expressão de muitos genes que codificam moléculas inflamatórias. Mas o uso a longo prazo está associado a doenças cardiovasculares e perda de densidade óssea. Uma meta-análise anterior descobriu que os corticosteróides estão associados a uma maior mortalidade naqueles com pneumonia influenza. Um estudo retrospectivo na China descobriu que seu uso naqueles que desenvolveram SDRA estava associado à diminuição da morte. Uma variedade de ensaios clínicos estão em andamento.

Outros dois candidatos, tocilizumabe e sarilumabe também estão sendo testados. Em um estudo retrospectivo de cerca de 200 pacientes com COVID-19, aqueles que experimentaram formas graves da doença apresentaram níveis elevados da citocina inflamatória IL-6. Pensa-se que a síndrome de liberação de citocinas esteja envolvida na exacerbação de reações graves ao vírus, causando síndrome respiratória aguda grave, mesmo quando as cargas virais diminuem. Uma variedade de drogas que bloqueiam citocinas diferentes está sendo testada em ensaios clínicos, incluindo tocilizumabe e sarilumabe, ambos antagonistas de anticorpos monoclonais do receptor de IL-6 que são normalmente usados ​​para tratar a artrite reumatóide. Os resultados de um estudo controlado randomizado de tocilizumab parecem promissores, embora os dados ainda não tenham sido publicados. Resultados preliminares de um estudo de fase 2 do sarilumabe mostra algumas tendências positivas da administração de medicamentos em grupos de pacientes classificados como ‘críticos’, mas negativos em pacientes do grupo ‘grave’ (aqueles que requerem suplementação de oxigênio, mas não intubação). A terceira fase desse estudo está testando apenas sua dose mais alta da droga versus placebo no grupo crítico.

O bevacizumabe é outro candidato e pesquisadores na China e na Itália estão recrutando para ensaios clínicos para testar o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal que serve como medicamento direcionado contra a proteína sinalizadora VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) em uma variedade de tratamentos contra o câncer. A droga suprime os tumores inibindo o crescimento de vasos sanguíneos que alimentam o tumor. Ao suprimir o VEGF, esse medicamento também pode reduzir potencialmente a permeabilidade vascular e, assim, diminuir a quantidade de líquido que entra nos pulmões de pacientes com COVID-19 que sofrem de SDRA.

A fluvoxamina é uma fonte surpreendente de imunomodulação e um potente antidepressivo que normalmente é usado para tratar transtorno obsessivo-compulsivo. Estudos anteriores em animais descobriram que esse inibidor seletivo da recaptação de serotonina se liga ao receptor sigma-1 para interromper a cascata inflamatória do retículo endoplasmático das células. Os pesquisadores estão esperando para recrutar pessoas em Missouri e Illinois para participar de um placebo-controlado randomizado. Pacientes com sintomas leves de COVID-19 serão enviados pelo medicamento ou por um placebo, e os médicos monitorarão os resultados remotamente (Nature, 2020).

Todos estes são potenciais medicamentos que precisam ser testados e dependem de esforços e investimento em pesquisa. Note, eles precisam de testes e não de defensores e nem de politização. A visão milagrosa e toda a confusão criada em torno da cloroquina não vem de seu desempenho, mas sim da politização e polarização de uma questão que é absolutamente científica. Não são os discursos políticos ou decretos que tornam um medicamento funcional.

Evidentemente que quanto mais pesquisas vão indicando a necessidade de abandono da cloroquina é necessário que esforços e investimentos sejam feitos em outras drogas alternativas. O senso-comum leva as pessoas a presumir que um medicamento potencial é um medicamento que cura e dado o desconhecimento geral das pessoas sobre como a ciência funciona ficam presas em uma crença quase milagrosa para um medicamento que era apenas potencial. Estamos lidando com um vírus inédito sem vacina ou medicamento que cura e, portanto, o uso da razão e da ciência é nossa melhor ferramenta para este tipo de situação. É importante deixar que os cientistas guiem as pesquisas e que as pessoas compreendam que não é o caso individual de um conhecido que supostamente foi curado com a cloroquina que a torna uma cura. Existem muitos outros casos em todo país e ao redor do mundo em que pessoas saíram prejudicadas com o uso do medicamento ou que o medicamento não teve efeito algum. É importante que as decisões sejam tomadas em função de grandes amostragens estatísticas. Estudos com grupos amostrais grandes é quem realmente tem potencial para dizer se um medicamento funciona ou não. Não é um caso isolado onde sequer foi estabelecida a relação causal entre a cura e a administração de uma droga que irá elevar seu potencial para elixir da longa vida.

Victor Rossetti

Palavras chave: Rossetti, NetNature, Coronavírus, SARS-CoV2, COVID-19, Medicamentos, Cloroquina, Remdesivir, Ciência.