POR QUE OS SEXOS NÃO SENTEM DOR DA MESMA MANEIRA.

Depois de décadas de assumir que o processamento da dor é equivalente em todos os sexos, os cientistas estão descobrindo que caminhos biológicos diferentes podem produzir um “ai”!

Ilustrações de Paddy Mills

Robert Sorge estava estudando a dor em camundongos em 2009, mas foi ele que acabou com uma dor de cabeça.

Na Universidade McGill, em Montreal, no Canadá, Sorge estava investigando como os animais desenvolvem extrema sensibilidade ao toque. Para testar essa resposta, Sorge cutucou as patas dos ratos usando pêlos finos, aqueles que normalmente não incomodariam. Os machos se comportavam como a literatura científica dizia: eles puxavam suas patas de volta até mesmo dos mais finos fios.

Mas as fêmeas permaneceram estáticas com as fisgadas e cutucadas gentis de Sorge1. “Simplesmente não funcionava nas fêmeas”, lembra Sorge, agora um comportamentalista da Universidade do Alabama, em Birmingham. “Nós não poderíamos descobrir o porquê.” Sorge e seu conselheiro na Universidade McGill, Jeffrey Mogil, investigador de dor, continuariam a determinar que esse tipo de hipersensibilidade à dor resulta de caminhos notavelmente diferentes em camundongos machos e fêmeas, com distintas células imunes tipos que contribuem para o desconforto2.

Sorge e Mogil nunca teriam feito sua descoberta se tivessem seguido as convenções da maioria dos pesquisadores da dor. Ao incluir camundongos machos e fêmeas, eles estavam indo contra a multidão. Na época, muitos cientistas da dor preocupavam-se que os ciclos hormonais das fêmeas complicariam os resultados. Outros ficaram com os machos porque, bem, foi assim que as coisas foram feitas.

Hoje, inspirados em parte pelo trabalho de Sorge e Mogil e estimulados por financiadores, os pesquisadores da dor estão abrindo os olhos para o espectro de respostas entre os sexos. Os resultados estão começando a aparecer, e está claro que certas vias da dor variam consideravelmente, com células imunes e hormônios tendo papéis importantes em diferentes respostas.

Esse impulso é parte de um movimento mais amplo para considerar o sexo como uma variável importante na pesquisa biomédica, para garantir que os estudos abranjam o leque de possibilidades, em vez de buscar resultados de uma única população. Uma grande mudança ocorreu em 2016, quando os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA exigiram que os peticionários justificassem a escolha do sexo dos animais usados ​​nos experimentos. As descobertas na pesquisa sobre dor estão entre as mais estimulantes a surgir, diz Cara Tannenbaum, diretora científica do Instituto de Gênero e Saúde de Montreal, parte dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde. E do trabalho de Sorge e Mogil, ela acrescenta: “Até onde sei, nenhum outro campo da ciência identificou esse tipo de diferença sexual”.

Microglia, as células imunes do sistema nervoso, estão por trás de formas de dor em ratos machos. Steve Gschmeissner/SPL

A pesquisa poderia abrir a porta para novos avanços médicos, acrescenta Tannenbaum. Estes são extremamente necessários: cerca de 20% das pessoas em todo o mundo sofrem de dor crônica – e a maioria é de mulheres. Hoje, o mercado farmacêutico oferece os mesmos remédios contra dor para todos. Mas se as raízes da dor são diferentes, algumas drogas podem funcionar melhor em algumas pessoas do que em outras.

Além disso, as pessoas podem precisar de diferentes analgésicos quando os níveis hormonais flutuam ao longo da vida. E o sexo de uma pessoa nem sempre se encaixa claramente nas categorias masculino e feminino: ela é determinada por um espectro de características, incluindo genética, desenvolvimento anatômico e níveis hormonais, cada um dos quais pode afetar as necessidades de uma pessoa na terapia da dor. A imagem está longe de ser completa, e os estudos – a maioria em roedores – focaram-se, até agora, o sexo biológico, em oposição ao gênero, um conceito psicossocial que não corresponde necessariamente ao sexo.

Iain Chessel, vice-presidente e chefe de neurociência da AstraZeneca em Cambridge, Reino Unido, prevê que as futuras medicações para a dor serão adaptadas aos indivíduos – e que o sexo será um fator-chave nessas prescrições personalizadas. “Mas ainda não entendemos”, acrescenta ele.

Imune à dor

A dor acontece quando sensores neurais na pele, músculos, articulações ou órgãos registram uma sensação potencialmente prejudicial, como calor ou dano tecidual. Eles enviam sinais através dos nervos periféricos para a medula espinhal, ativando outros nervos que enviam sinais para o tronco e córtex cerebral, que interpreta esses sinais como “ai!”. Mas a dor acontece de várias maneiras, e diversos caminhos químicos contribuem. Alguns tipos de dor são diferenciados pelo tempo. Há a resposta aguda a algo quente, pontiagudo ou nocivo, e há dor crônica a longo prazo que pode persistir mesmo após a lesão inicial ter cicatrizado.

A dor crônica pode se manifestar como hipersensibilidade a estímulos que não são dolorosos, como no caso dos camundongos machos de Sorge. Em 2009, ele e Mogil estavam estudando um modelo de dor crônica desencadeada pela inflamação.

Injetar uma molécula bacteriana chamada lipopolissacarídeo nas espinhas de camundongos chamou a atenção da micróglia, as células imunes residentes do sistema nervoso. Mas nos estudos de Sorge, isso levou à inflamação apenas nos machos, explicando por que eles eram tão sensíveis ao teste de picada no pelo, relataram Sorge e Mogil em 2011 (ref.1). A microglia permaneceu quieta nas fêmeas, o que pareceu explicar sua indiferença para com Sorge cutucando suas patas com pêlos finos.

Para entender melhor por que ratos machos e fêmeas lidam com a dor de forma tão diferente, Sorge e Mogil se voltaram para uma fonte de dor que afeta todos os ratos. Eles lesionaram os nervos ciáticos dos animais, que correm da parte inferior das costas para baixo de cada perna. Isso levou a uma forma de dor crônica que ocorre quando o sistema de detecção de dor do corpo está danificado ou com mau funcionamento. Isso fez com que ratos machos e fêmeas se tornassem extremamente sensíveis ao toque.

No entanto, mesmo neste caso, houve diferenças. Microglia parece ter um papel proeminente na dor dos machos, mas não na dos machos2. Sorge e uma equipe de colaboradores de três instituições descobriram que, independentemente de como bloquearam a microglia, isso eliminou a hipersensibilidade à dor apenas em machos.

Não é que as mulheres fossem imunes à dor. Eles estavam tão incomodados com a lesão nervosa quanto os machos, mas não estavam usando microglia para se tornarem hipersensíveis ao toque. Mogil e Sorge se perguntaram se outro componente imune, chamado de célula T, estava por trás da dor crônica nas fêmeas. Essas células têm um papel conhecido na sensibilização da dor em camundongos.

Sorge tentou a mesma lesão nervosa em camundongos fêmeas sem células T. Eles ainda se tornaram hipersensíveis aos pêlos finos, mas o mecanismo agora parecia ocorrer através da microglia. Nas fêmeas sem células T, o bloqueio da atividade da microglia impediu essa resposta à dor, assim como ocorreu nos machos. E quando os pesquisadores transferiram as células T de volta para os camundongos fêmeas que não tinham, os animais pararam de usar microglia na dor causada pela lesão do nervo (ver “Duas rotas para a dor”).

As descobertas da equipe2, relatadas em 2015, tiveram uma grande influência no campo da dor, diz Greg Dussor, um neurofarmacologista da Universidade do Texas em Dallas. Os resultados mostraram que, embora a dor de todo mundo pareça semelhante do lado de fora, os cientistas não podem presumir que é a mesma coisa por dentro.

Pontos de dor

Se os animais podem alternar entre os caminhos da dor, o que controla o interruptor? Pesquisadores atribuem há muito tempo diferenças sexuais na percepção da dor ao estrogênio, um hormônio que controla o desenvolvimento do útero, dos ovários e das mamas e que regula o ciclo menstrual. O estrogênio pode exacerbar ou aliviar a dor, dependendo de sua concentração e localização. Testosterona, o hormônio envolvido no desenvolvimento do pênis, testículos e próstata, bem como de características secundárias, como pêlos no corpo, recebeu muito menos atenção dos pesquisadores da dor, embora estudos sugiram que ela possa reduzir a dor3 e algumas pessoas com dor crônica tomar tratamentos de testosterona4.

No caso da microglia e da hipersensibilidade à dor, a pesquisa de Mogil aponta diretamente para a testosterona como a chave de controle das vias da dor. Nos estudos de 2011 e 201512, quando Sorge testou camundongos machos castrados, que apresentam baixos níveis de testosterona, os animais exibiram uma resposta semelhante à das fêmeas. E quando os pesquisadores forneceram testosterona a machos castrados ou a fêmeas, o caminho da dor mudou para um dependente da microglia.

Desde então, os pesquisadores continuaram a encontrar evidências que reforçam a importância da microglia – e das enzimas e receptores das células – em ratos machos que sentem dor. E o fenômeno não se restringe aos camundongos: um dos colaboradores de Mogil, o neurocientista Michael Salter, também encontrou receptores microgliais em ação em ratos machos que tinham hipersensibilidade por lesão nervosa5. Salter, que é chefe de pesquisa do Hospital for Sick Children, em Toronto, no Canadá, está agora investigando a questão em macacos, que provavelmente processam a dor de maneira mais semelhante aos humanos.

É muito mais difícil investigar essas vias de dor nas pessoas, mas as pistas estão surgindo. O neurofarmacologista Ted Price, da Universidade do Texas em Dallas, e seus colaboradores encontraram evidências preliminares, publicadas neste mês6, de diferenças em como as células do sistema imunológico contribuem para a dor em pessoas.

Eles estão trabalhando com tecido nervoso removido de indivíduos com câncer, cujos tumores invadiram suas espinhas. Nos nervos retirados de homens que sofrem de dor, a equipe de Price encontrou sinais de inflamação causada por uma célula imune chamada macrófago. Essas células servem uma função semelhante à microglia. Nas mulheres que estavam com dor, no entanto, os jogadores mais importantes pareciam ser as próprias células nervosas e um pequeno trecho de blocos de proteínas (chamado de peptídeo) que estimula o crescimento dos nervos. Os resultados sugerem paralelos entre as diferenças entre humanos e roedores, diz Price.

Mas as células do sistema imunológico e os hormônios não explicam totalmente as diferenças de dor. Por exemplo, Sarah Linnstaedt, bióloga tradutora do Centro Médico da Universidade da Carolina do Norte, em Chapel Hill, encontrou indícios de que algumas mulheres podem ter uma predisposição genética para a dor crônica. Sua equipe identificou um conjunto de moléculas de RNA na corrente sanguínea que são mais propensas a ser elevadas em mulheres que desenvolvem dor crônica no pescoço, ombro ou costas após um acidente de automóvel. Muitas dessas moléculas de RNA são codificadas por genes no cromossomo X, dos quais existem duas cópias na maioria das mulheres7.

Isso é informação útil, diz Linnstaedt. “Isso nos permitirá desenvolver novas abordagens terapêuticas que podem ser usadas especificamente em mulheres ou em doses mais altas em mulheres”.

Diferencial de drogas

Outros também estão pensando em tratamentos para dor específicos do sexo. Em um estudo publicado on-line em novembro de 2018, Price e sua equipe relataram que um medicamento para diabetes chamado metformina reduz as populações microgliais que cercam os neurônios sensoriais na medula espinhal. Eles também mostraram que a droga bloqueia a hipersensibilidade à dor por danos nos nervos apenas em camundongos machos8. “Não fez nada nas fêmeas; na verdade, ficou um pouco pior”, diz Price, que tem uma teoria do porquê: para entrar no sistema nervoso, a metformina depende de uma proteína que é expressa em níveis mais altos nas células dos machos. Doses mais altas não fazem diferença nas mulheres, no entanto, presumivelmente porque a medicação foi presa fora dos nervos.

Doses mais altas ajudam as mulheres que recebem uma das drogas mais antigas contra a dor na farmácia: a morfina. Mulheres e roedores fêmeas geralmente requerem doses mais altas de morfina para alcançar o mesmo alívio da dor que homens e roedores, diz Anne Murphy, neurocientista da Universidade Estadual da Geórgia, em Atlanta. Ela é uma das poucas pesquisadoras que estudavam as diferenças entre os sexos bem antes de o NIH mudar suas diretrizes.

Microglias também estão por trás dos diferentes efeitos da morfina, a equipe de Murphy relatou9 em 2017. A droga atenua a dor bloqueando os neurônios em uma região do cérebro chamada periaquedutal cinza, ou PAC. Mas a droga também pode ativar a micróglia, neutralizando os efeitos de alívio da dor da morfina. Isto é exatamente o que acontece em ratos fêmeas, que têm microglia mais ativa no PAC do que os machos. Quando os ratos foram tratados com morfina antes dos cientistas aplicarem um feixe de luz quente nas patas, as fêmeas tiveram mais inflamação no PAC e puxaram as pernas mais rapidamente do que os machos que receberam a mesma dose. Quando a equipe de Murphy bloqueou os efeitos da morfina na microglia, homens e mulheres responderam à dor de maneira semelhante9.

Há pelo menos uma droga já no mercado que os cientistas têm razões para pensar que podem funcionar de maneira diferente entre os sexos. Em 2018, os EUA Food and Drug Administration aprovaram tratamentos de enxaqueca com base em anticorpos contra CGRP, um peptídeo encontrado no sistema nervoso que está envolvido nesses tipos de dor de cabeça. As enxaquecas afetam três vezes mais mulheres do que homens.

Em um estudo ainda não publicado de ratos e camundongos, uma equipe liderada por Price e Dussor aplicou o CGRP, à membrana espessa que circundava o cérebro. Nas fêmeas, o peptídeo criou uma resposta que parecia uma enxaqueca: os animais faziam caretas e seus rostos eram hipersensíveis ao toque. Nos machs: “Nada”, diz Dussor. Medicamentos anti-CGRP modernos podem funcionar melhor em fêmeas do que em machos, acrescentou ele – mas os testes clínicos da droga não checaram esses efeitos.

Isso é típico de muitos testes de drogas. Eles geralmente incluem homens e mulheres, mas os números de cada um geralmente não são altos o suficiente para descobrir as diferenças. Existe uma possibilidade real de que remédios para dor que falharam nos testes clínicos no passado possam ter sido bem-sucedidos se tivessem sido testados separadamente por sexo, diz Price. “Parece realmente óbvio”, ele acrescenta, “mas ninguém estava realmente fazendo isso”.

Pílulas personalizadas

Chessel, da AstraZeneca, ficaria feliz em desenvolver um remédio para dor que funcione apenas em pessoas de certo sexo. Mas o sexo dos participantes do estudo e dos animais é impulsionado pela praticidade, preocupações éticas e regulamentações governamentais, diz ele. A AstraZeneca usa roedores femininos na maioria de suas pesquisas pré-clínicas de dor, porque são menos agressivos e mais fáceis de alojar e manusear do que os machs. Nos primeiros ensaios clínicos, a segurança é o foco, por isso as empresas muitas vezes excluem pessoas que possam engravidar. Como resultado, as drogas são testadas principalmente em homens e nas mulheres que passaram pela menopausa.

Mesmo que os cientistas desenvolvam drogas voltadas para vias de dor específicas de homens ou mulheres, isso pode não ser suficiente. Pode ser melhor personalizar as drogas mais de perto, para levar em conta o espectro da genética, níveis hormonais e desenvolvimento anatômico.

Pouca pesquisa foi feita sobre mecanismos de dor em pessoas que não se encaixam em uma definição binária de sexo e gênero. Em um estudo, pesquisadores na Itália pesquisaram pessoas transgêneras submetidas a tratamento hormonal. Eles descobriram que 11 de 47 pessoas que fizeram a transição de masculino para feminino relataram problemas de dor que surgiram após a transição. Seis das 26 pessoas em transição de mulheres para homens relataram que seus problemas de dor diminuíram depois de tomar testosterona10.

Com base nas experiências de sua equipe com tratamentos de castração e testosterona em camundongos, Mogil acha que os caminhos da dor serão determinados pelos níveis hormonais. Ele prevê que pessoas com mais de um certo limiar de testosterona terão mecanismos de dor associados ao sexo masculino, e aqueles cuja testosterona cai abaixo desse nível sentirão dor por mecanismos comuns em mulheres.

As respostas à dor também parecem mudar ao longo da vida, na época em que os níveis hormonais aumentam ou diminuem. Estudos que analisam apenas o sexo biológico descobriram que, na puberdade, as taxas de dor aumentam mais nas meninas do que nos meninos. E à medida que as pessoas envelhecem e algumas atingem a menopausa, os níveis hormonais mudam novamente e as diferenças entre os sexos nas taxas de dor crônica começam a desaparecer. A gravidez também altera as respostas da dor. O grupo de Mogil relatou em 2017 que, no início da gravidez, os camundongos mudam de um mecanismo de sensibilização da dor tipicamente feminino, independente da microglia, para um mais associado ao macho que envolve a microglia. No final da gravidez, os animais parecem não sentir dor crônica11.

Mas ele não é mais um dos poucos cientistas que procuram essas diferenças sexuais. “As pessoas estão encontrando isso à esquerda, à direita e ao centro agora”, diz Mogil. “Eu não acho que nós sabemos a metade disso neste momento”.

Fonte: Nature

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