EVOLUÇÃO DO TUMOR EM FORMAS SEXUAIS BIOLÓGICAS EM TODOS OS TIPOS DE CÂNCER.

Se uma pessoa é geneticamente masculina ou feminina pode influenciar os tipos de mutações causadoras de câncer que eles têm.

O câncer de fígado está associado a diferentes mutações genéticas baseadas no sexo biológico de uma pessoa. Crédito: Steve Gschmeissner/Science Photo Library

O sexo de uma pessoa pode afetar os tipos de mutações causadoras de câncer que elas desenvolvem, de acordo com uma análise genômica que abrange quase 2.000 tumores e 28 tipos de câncer.

Os resultados mostram diferenças marcantes nas mutações causadoras de câncer encontradas em pessoas que são biologicamente masculinas versus aquelas que são biologicamente femininas – não apenas no número de mutações ocultas em seus tumores, mas também nos tipos de mutações encontradas lá.

Os tumores hepáticos de mulheres eram mais propensos a terem mutações causadas por um sistema defeituoso de reparo no DNA chamado reparo incompatível, por exemplo. E os homens com qualquer tipo de câncer eram mais propensos a exibir mudanças de DNA que se acredita estarem ligadas a um processo que o corpo usa para reparar o DNA com dois filamentos quebrados.

Esses vieses podem apontar os pesquisadores para as principais diferenças biológicas em como os tumores se desenvolvem e evoluem entre os sexos. (O estudo não analisou o sexo daqueles que doaram amostras de tecido, o que pode diferir de seu sexo biológico). O trabalho foi publicado com uma pré-impressão no servidor bioRxiv(1).

Os dados contribuem para uma percepção crescente de que o sexo é importante no estudo do câncer, e não apenas por causa das diferenças no estilo de vida, diz Kenneth Buetow, geneticista da Universidade Estadual do Arizona, em Tempe. O câncer de pulmão e fígado, por exemplo, é mais comum em homens do que em mulheres – mesmo depois que os pesquisadores controlam as disparidades no tabagismo ou consumo de álcool. A fonte desse viés, no entanto, permanece incerta.

“Este é um componente extremamente pouco estudado no portfólio de pesquisa de câncer”, diz Buetow. “Houve uma suposição genérica, não formalmente testada até recentemente, de que não haveria diferenças dramáticas”.

Mutações De Mapeamento

Em 2014, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA começaram a encorajar os pesquisadores a considerar as diferenças entre os sexos na pesquisa pré-clínica, por exemplo, incluindo animais fêmeas e linhas celulares de mulheres em seus estudos. E alguns estudos desde então encontraram vieses ligados ao sexo na frequência de mutações em genes codificadores de proteínas em certos tipos de câncer, incluindo alguns tipos de câncer no cérebro (2) e melanoma avançado (3).

Mas o preprint bioRxiv, que ainda não foi revisado por pares, é o estudo mais abrangente sobre as diferenças entre os sexos nos genomas de tumores até agora, diz Buetow. Ele analisa mutações não apenas em genes que codificam proteínas, mas também em vastas extensões de DNA que têm outras funções, como controlar quando os genes são ativados ou desativados. O estudo também compara genomas masculinos e femininos em diferentes tipos de câncer, o que pode permitir que os pesquisadores identifiquem padrões adicionais de mutações de DNA, em parte aumentando o tamanho das amostras.

O geneticista Paul Boutros, da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, e seus colegas analisaram as sequências completas do genoma reunidas pelo International Cancer Genome Consortium. Eles analisaram as diferenças na frequência de 174 mutações conhecidas por impulsionar o câncer e descobriram que algumas delas ocorreram com mais frequência em homens do que em mulheres, e vice-versa. Quando eles olharam mais amplamente para a perda ou duplicação de segmentos de DNA no genoma, encontraram 4,285 genes com predisposição sexual espalhados por 15 cromossomos.

Também houve diferenças quando algumas mutações pareciam surgir durante o desenvolvimento do tumor, sugerindo que alguns tipos de câncer seguem caminhos evolutivos diferentes em homens e mulheres.

Boutros e seus colegas também analisaram padrões particulares de mudanças no DNA. Tais padrões podem, em alguns casos, refletir a fonte da mutação. A fumaça do tabaco, por exemplo, deixa uma assinatura específica no DNA.

No total, a equipe encontrou oito padrões de mutações que ocorreram com mais frequência em um sexo. Em todos os tipos de câncer, 97% das amostras de mulheres carregavam uma característica particular de assinatura de DNA com defeitos no reparo por incompatibilidade, por exemplo. Mas apenas 89% das amostras derivadas de machos tiveram esses padrões. No câncer de fígado, a diferença foi mais extrema, com 88% das mulheres portadoras dessa assinatura versus 58% dos homens.

Divisão genética

Esse viés sugere diferenças biológicas fundamentais nos processos que causam as mutações, diz Boutros. Essas discrepâncias pegaram sua equipe de surpresa: “Estávamos esperando diferenças no número de mutações, não no tipo”, diz ele. “Por exemplo, as mulheres podem ser mais afetadas pela fumaça do tabaco do que os homens. Nós não esperávamos um novo processo”.

Em conjunto, os resultados destacam a importância da contabilização do sexo, não apenas em ensaios clínicos, mas também em estudos pré-clínicos, diz Boutros.

Isso pode permitir que os pesquisadores determinem as fontes de muitas das diferenças que Boutros e seus colegas descobriram, diz Buetow. Seu laboratório publicou uma pré-impressão no bioRxiv que encontra diferenças baseadas no sexo na atividade gênica dentro dos tumores do fígado (4).

O câncer de fígado é aproximadamente três vezes mais comum em homens que em mulheres em algumas populações, e sua incidência está aumentando em alguns países. “Uma melhor compreensão de sua etiologia pode revelar-se realmente importante”, diz Buetowsays. “Queremos estar à frente de onde estamos em termos de estratégias e tratamentos de prevenção.”

Fonte: Nature

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