TRIO DE GENES SOBRECARREGOU A EVOLUÇÃO DO CÉREBRO HUMANO.

Três genes quase idênticos poderiam ajudar a explicar como 0,5 litro de massa cinzenta nos primeiros ancestrais humanos se tornou o órgão de 1,4 litro que permitiu nossa espécie ser tão bem-sucedida e distinta. Os genes recentemente identificados também podem ajudar a explicar como o desenvolvimento do cérebro às vezes dá errado, levando a distúrbios neurológicos.

Uma técnica para o crescimento desses neurônios corticais do cérebro em laboratório possibilitou o rastreamento de mais genes envolvidos na expansão do cérebro. I. Suzuki et al., Cell 10.1016/J.Cell.2018.03.067 (2018)

Os genes, descendentes de um antigo gene do desenvolvimento que se multiplicou e mudou no curso da evolução, contribuem para uma lista crescente de DNA relacionado a expansão do cérebro humano. Mas eles se destacam porque muito se aprendeu sobre como eles funcionam, diz James Noonan, um genoma evolucionista da Universidade de Yale. Pesquisadores mostraram que esse trio aumenta o número de células nervosas em potencial no tecido cerebral, e uma equipe chegou a determinar as interações de proteínas provavelmente responsáveis. “Estas são novas proteínas que estão potencialmente modificando um caminho muito importante no desenvolvimento do cérebro de uma forma muito poderosa”, acrescenta Noonan.

Até agora, os quatro genes foram pensados ​​como sendo apenas um, NOTCH2NL, em si é um sub-produto da família do gene NOTCH, que controla o tempo de desenvolvimento em tudo, desde moscas da fruta até as baleias. Mas dois estudos publicados na revista Cell rastrearam uma série de acidentes genéticos na história evolutiva recente que renderam quatro genes NOTCH2NL intimamente relacionados em humanos (ver gráfico, abaixo).

David Haussler, um bioinformático da Universidade da Califórnia, em Santa Cruz, e seus colegas seguiram os rastros dos genes depois que descobriram que o mecanismo NOTCH funciona de maneira diferente nos organoides cerebrais humanos e macacos – modelos de tubos de ensaio do cérebro em desenvolvimento. NOTCH2NL estava ausente no organoide dos macacos e, segundo análises posteriores, em outros macacos não-humanos também. Isso sugeriu que o NOTCH2NLpoderia ter desempenhado um papel único na evolução humana.

Ao comparar o DNA relacionado ao NOTCH2NL nos genomas de humanos e outros primatas, a equipe de Haussler reconstruiu a história evolutiva dos genes. Eles concluíram que durante a replicação do DNA, talvez 14 milhões de anos atrás, parte de um gene ancestral NOTCH2 foi copiado por engano. O novo “gene” estava incompleto e não funcional, mas cerca de 11 milhões de anos depois – pouco antes de os cérebros dos ancestrais humanos começarem a se expandir – uma parte adicional de NOTCH2 foi inserida nessa cópia, tornando o gene funcional. “Este evento marca o nascimento dos genes NOTCH2NL que temos agora em nossos cérebros”, diz Frank Jacobs, um autor sênior do paper e geneticista evolucionário da Universidade de Amsterdã.

Subsequentemente, o gene NOTCH2NL ativo foi duplicado duas vezes mais, produzindo três genes ativos de NOTCH2NL em uma linha em uma extremidade do cromossomo humano 1 e uma cópia inativa na outra extremidade. As cópias genéticas podem ser forças evolutivas poderosas, porque uma cópia continua seu trabalho necessário, deixando as outras livres para fazer algo novo.

Pierre Vanderhaeghen, um neurobiólogo do desenvolvimento da Universidade Livre de Bruxelas, descobriu o mesmo conjunto de genes quando encontrou uma maneira de rastrear tecido cerebral fetal humano para genes duplicados. Para descobrir o que eles fazem, sua equipe aumentou a   atividade NOTCH2NL no tecido cerebral cultivado. O tecido fez mais células-tronco, relatam no segundo   artigo da Cell.

A descoberta complementa um relato no início desta primavera por Wieland Huttner, um neurobiólogo do Instituto Max Planck de Biologia Celular Molecular e Genética, em Dresden, na Alemanha. Ele e sua equipe decidiram se concentrar no NOTCH2NL (que eles pensavam ser um único gene) depois de descobrirem que ele era altamente ativo nas células cerebrais fetais. Quando eles colocam um gene humano NOTCH2NL em tecido cerebral incipiente de embriões de camundongos, mais células-tronco se desenvolvem. Isso sugere que o gene humano atrasa a especialização dessas células para que elas tenham uma chance de produzir muito mais cópias de si mesmas, relataram os pesquisadores na eLife.

Agora, em seu artigo na  Cell, Vanderhaeghen e seus colegas descrevem detalhes moleculares de como o  NOTCH2NL  trabalha para aumentar a formação de neurônios. Eles descobriram que uma   proteína NOTCH2NL bloqueia um passo fundamental em uma via de sinalização que faz com que as células-tronco se diferenciem e parem de se dividir. Como resultado, as células persistem e continuam produzindo progênie, resultando em uma safra maior de neurônios. “Isso é realmente atraente em termos de dados biológicos”, diz Noonan. “Em outros estudos de genes envolvidos na evolução humana, tem sido muito difícil traçar uma linha desde a diferença genética, o fenótipo até um mecanismo bioquímico responsável”.

A localização dos três genes ativos do NOTCH2NL também é reveladora, diz Haussler. Eles estão bem no meio do DNA implicado no autismo, na esquizofrenia e na síndrome do atraso no desenvolvimento. Esse DNA duplicado é propenso a sofrer copias extras ou a perda de DNA durante a replicação, e a instabilidade é uma característica desses transtornos. Para Greg Wray, biólogo desenvolvimentista evolucionário da Duke University, em Durham, Carolina do Norte, esse indício de doenças cerebrais é o novo resultado mais atraente. “Esses genes provavelmente desempenham um papel importante no desenvolvimento cortical, e a desregulação leva à doença”, diz ele.

Wray está menos convencido de que os genes tiveram um papel único na evolução humana porque a região cromossômica na qual eles residem é complexa e difícil de sequenciar, e porque a evidência de uma diferença evolutiva na função genética entre humanos e outras espécies é indireta.

Mas Haussler acredita que esses genes serão importantes na expansão do cérebro humano. “Uma mudança não foi feita sozinha, mas algumas serão consideradas mais fundamentais do que outras”, ressalta. “NOTCH2NL tem uma chance nisso”.

Fonte: Science Magazine

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